【综述】经导管二尖瓣置入术的现状及研究进展

本文刊于:中华心血管病杂志, 2016,44(10): 903-905

作者: 张冬* 张宏 刘晓鹏 唐跃 

单位：中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院成人外科中心*

二、TMVI的研究进展

1．TMVI的患者选择：

由于TMVI目前只处于临床试验阶段，没有获得临床准入，临床手术例数相对较少，现阶段TMVI治疗的主要患者为无法耐受外科手术的晚期二尖瓣病变患者^[5,6]，其中包括：(1)中、重度瓣膜关闭不全及不适合行球囊成形术的严重狭窄和瓣膜钙化患者；(2)心脏手术风险评分较高，不适宜行TMVI以外手术的患者；(3)解剖上适合TMVI的患者(主要指二尖瓣瓣环内径和外周动脉内径在合适的范围内)。

2．TMVI的手术操作及路径：

文献报道的手术路径有经心尖途径^[7]和经股动脉途径^[2]两种，其中最常见的为经心尖途径。

经心尖途径操作一般在杂交手术室中，对患者采取气管插管和全身麻醉后实施。患者无需体外循环，通过胸壁上的一个小切口行心尖穿刺并置入鞘管，沿导丝送入瓣膜系统。不同类型瓣膜的锚定结构及锚定方式不同，在食道超声引导下进行置入瓣膜的定位及释放，确定位置后将瓣膜放置固定于二尖瓣平面^[8]。

经股动脉途径较为复杂，股动静脉穿刺后，经股静脉置入导丝，经房间隔穿刺后，导丝经二尖瓣环和左心室到达降主动脉。与此同时，在股动脉处置入抓捕器，与股静脉导丝汇合，从而建立动静脉环。输送球囊并在左心房及左心室流出道行球囊扩张，确保扩张球囊可自如活动后，更换镍钛导丝，重建动静脉环。股静脉置入鞘管，经房间隔及二尖瓣瓣环置于左心室，将瓣膜于二尖瓣平面释放固定。经血管造影以及经食管超声心动图确定瓣膜位置良好且功能正常后，将输送鞘管撤回，用房间隔封堵器封堵房间隔缺损。

相比之下，经心尖途径较经股动脉途径操作步骤简单，且更易取得输送鞘管操作的最佳位置。

3．TMVI的手术特点及难点：

二尖瓣的瓣叶、瓣环、腱索和肌等存在不确定性，瓣环形状具有不规则性，其功能及结构远比主动脉瓣复杂，显著增加了TMVI的手术难度。TMVI的手术难点包括：二尖瓣瓣环呈马鞍形，形状不规则，对人工瓣顺应性要求较高；置入后的人工瓣膜不能影响左心室流出道、冠状动脉左回旋支、冠状窦以及主动脉瓣的功能^[9]；生物瓣膜难以通过透视定位，术中缺少合适的影像学技术进行准确定位，使得人工瓣膜的锚定存在困难；由于腱索和肌等二尖瓣附属结构的存在，使支架在扩张、定位和锚定时存在一定的干扰，容易损伤附属结构，极易形成瓣周漏，加重心力衰竭造成的严重肺水肿，甚至导致死亡^[10,11]；瓣环缺少纤维化或者钙化的环形支撑结构，对人工瓣膜的稳定性提出了更高的技术要求^[12]；接受TMVI治疗的患者与经导管主动脉瓣膜置入术(transcatheter aortic valve implantation, TAVI)患者相比较年轻，需强调瓣膜及支架的长期性及耐用性^[13]。

4．TMVI的转归：

TMVI仍在临床试验阶段，目前的临床手术不能有效地反映TMVI技术的有效性及规范性。由于患者年龄普遍较大，且常合并其他病变，术后死亡率较高。术后瓣周漏、顽固性心力衰竭和急性感染等是导致患者死亡的主要原因，现在仍缺少有效的技术及措施可以显著降低死亡率^[14]。但是，随着瓣膜及手术技术的发展，相信在不久的将来这个问题一定会得到解决。

三、TMVI瓣膜的特点及应用

随着经导管肺动脉瓣和主动脉瓣置入的发展，经导管二尖瓣置换系统的研发逐渐被提上日程。目前国际上较为认可的经导管二尖瓣置换瓣膜包括以下几种。

1．美国CardiAQ瓣膜技术公司的CardiAQ瓣膜：

CardiAQ瓣膜的材料为镍钛记忆合金，带有锚定装置。其装置包括镍钛合金支架系统和三小片牛心包缝制而成的瓣膜结构，支架外层覆以聚四氟乙烯膜，优化了血液动力学，减少了瓣周漏的发生。

Sondergaard等^[15]经股动脉途径，采用CardiAQ瓣膜对81只急性或者亚急性二尖瓣反流小型猪模型行二尖瓣置入术，瓣膜置入的失败率为21%，失败的原因大多为瓣膜不匹配。病理解剖显示，成功置入的装置位置准确，没有造成左心室流出道梗阻和主动脉瓣功能异常。

2012年，首次在全身麻醉及体外循环支持下成功将CardiAQ瓣膜置入人体^[2]。此项研究是首例报道的经股动脉途径TMVI，研究显示此路径适用于不能耐受外科手术的患者，预计可缩短患者的住院时间，也可以避免左心室壁运动功能失调^[16]。

2．美国Edwards Lifesciences公司的FORTIS瓣膜：

FORTIS瓣膜是自膨胀式瓣膜，由镍钛合金支架系统和三小片牛心包缝制而成，支架外层覆以特殊织物。其特殊的支架设计最大程度减少了瓣周漏，同时其独特的锚固系统使得瓣膜能稳固锚定在二尖瓣瓣环位置，因而不易发生移位。

2014年3月，Bapat等^[3]组成的心脏小组为1例失去开胸手术机会的重症二尖瓣反流患者置入了FORTIS瓣膜。此次手术在脱离体外循环、心脏不停跳下完成，给病情十分危重而失去开胸机会的心力衰竭患者带来了一线生机。Bapat等^[17]的研究显示，在经导管置入FORTIS瓣膜的5例患者中死亡3例，死亡时间分别在术后第4、30和76天，死亡原因是顽固性心力衰竭，剩余2例患者术后随访心功能较前均有明显改善。

3．加拿大Neovasc公司的Tiara瓣膜：

Tiara瓣膜系统包括以镍钛合金为主要成分的自膨式支架和三叶牛心包瓣组成的D形二尖瓣环。

Verheye等^[18]在X线透视及超声引导下对36只健康猪进行了Tiara瓣膜置入，最终29只成功(成功率81%)，置入失败的主要原因是瓣膜不匹配或严重瓣周漏。

2014年10月，Banai等^[4]将Tiara瓣膜应用于2例终末期缺血性心肌病和重度二尖瓣关闭不全患者。患者术后即出现动脉压升高、心脏搏出量增加以及肺压降低现象。术后4 d、1和2个月经食管超声心动图显示二尖瓣功能正常，无瓣周漏或左心室流出道梗阻。尽管有1例患者在术后69 d死于终末期心力衰竭，但另外1例患者的症状和心脏功能均有改善。

4．美国Jean Boulle集团的Tendyne瓣膜：

Tendyne瓣膜由三片瓣叶的猪心包瓣膜组成，缝合在一个固定在心尖上的镍钛合金框架上，采用可调节的栓绳进行锚定^[19]。

Tendyne瓣膜目前正在美国、英国和澳大利亚开展临床试验，这些试验是一项全球多中心可行性研究的组成部分，该研究探讨Tendyne瓣膜用于有症状、退行性或功能性病因所致的二尖瓣反流患者的安全性和疗效。英国和澳大利亚在2014年12月已成功完成Tendyne瓣膜置入术。2015年初美国首例Tendyne瓣膜的经导管置入术也成功完成。接受手术的患者大多数在术后数天即出院，出院后没有出现二尖瓣反流。

5．中国赛诺医疗公司的新型经导管二尖瓣置换系统AccuFit：

2015年6月，在美国芝加哥召开的经皮瓣膜治疗大会(TVT)上，中国赛诺医疗公司对AccuFit系统的相关研究进行了报道^[20]。其瓣膜采用镍钛合金瓣体和牛心包组织瓣叶，具有30～38 mm的有效孔口直径，采取自膨式瓣膜设计，能够达到有效的原位瓣膜置换效果。此外，，并最大程度减少瓣周漏。

动物研究结果显示，该系统在心脏内具有良好的稳定性，动物体内98 d解剖结果示瓣膜整体稳定无破损，瓣叶完整且功能完好，未影响左心室流出道及主动脉瓣功能。动物实验研究已接近尾声，并决定于2016年下半年在欧洲首先开展临床试验。

四、TMVI瓣膜的进展

TMVI瓣膜主要由瓣膜支架和瓣叶构成，其包括心房裙部、环形区和心室裙部的锚固件。TMVI瓣膜的主要进展如下。

1．瓣膜支架设计。TMVI瓣膜支架常用镍钛合金，通常是将镍钛合金支架和生物瓣膜连接在一起。由于镍钛合金的自膨特点，无需安装于球囊导管上，在固定于特殊的输送鞘管内置入到二尖瓣瓣区。自膨式瓣膜设计减少了瓣周漏的发生；避免了球囊扩张对生物瓣叶的损伤，提高了瓣膜的持久性；自膨式结构使瓣膜更稳定地固定于二尖瓣平面。

2．锚定结构的设计。锚固件不尽相同，可分为环形锚定结构、双锚定结构、反向瓣叶设计和密封环设计等，其依附于瓣环设计，均利用自膨式瓣膜设计，包括双向或单向，环形或D形。在超声心动图及数字减影血管造影(DSA)等辅助下，在二尖瓣平面尽最大限度贴合二尖瓣瓣环，且不影响其他功能，使其稳定和牢固地固定于二尖瓣瓣环上，经内皮化后形成有效的锚定结构。

3．瓣叶结构的设计。目前的TMVI瓣膜瓣叶均采用猪心包或牛心包，并缝合在镍钛合金框架上。现有的瓣叶设计与常规生物瓣瓣叶结构相似，但是牛心包瓣膜由于受到疯牛病等因素的影响，其临床应用仍存在问题。

4．其他：支架外被覆特殊织物设计可有效地保护二尖瓣的瓣环结构，还可以有效地加速瓣膜置入后的内皮化；D形二尖瓣瓣环设计更符合人体二尖瓣瓣环结构，可以减少对左心室流出道的压迫，心房面外展的裙边也可以有效地防止瓣周漏的产生。这些特殊设计均在不同程度上增加了瓣环的稳定性及持久性。

五、TMVI瓣膜存在的问题

虽然TMVI瓣膜发展迅速，但还未获得批准上市，离临床应用仍有一段距离，TMVI瓣膜的发展面临如下问题。

1．TMVI瓣膜置入后易导致左心室流出道血流的短暂中断，有导致心律失常甚至死亡的可能，特别是二尖瓣瓣膜钙化严重的老年患者，其危险性更大。目前缺少大样本临床研究，而且没有统一的手术操作规范，因此当前仍未能很好地解决这一问题。

2．TMVI瓣膜的稳定性及有效性缺少远期研究。因TMVI起步较晚，其远期效果未明确。瓣膜置入后可能会因生理变化如自然生长或病理性血管扩张等，自然瓣膜的口径增大，而人工瓣膜的口径不能适应性增大，因而人工瓣膜有松动或滑脱的危险。

3．TMVI瓣膜规格较单一。这可能是导致瓣周漏发生的主要原因之一，而加大瓣膜及支架尺寸意味着需要更大的卷曲直径和输送系统，增加了手术难度，也增加了左心室流出道梗阻的发生率。

4．TAVI瓣膜的支架锚定系统仍有待改进。由于左心室收缩压较高，易导致人工瓣膜移位，从而加重二尖瓣反流，这可能是导致患者病情迅速恶化的原因之一。

六、展望

TAVI手术从早期的艰难发展，到目前全球已有10万多例患者接受TAVI治疗，3年远期存活率达90%以上，经历了12年^[21]。随着材料科学的进步和介入心脏病学经验的积累，TMVI手术也会像TAVI手术一样站上舞台，但临床工作者必须清醒地认识到这项新技术面临的诸多问题。所有新技术和新方法的出现、发展、成熟及推广，都需要在不断探索中前进，希望通过经导管瓣膜置入技术与瓣膜工程技术的不断发展，TMVI能够在不久的将来可以给更多的患者带来福音。

参考文献（略）