Cell Host＆Microbe丨南加大冯平辉团队RIG-1研究再传捷报

（HSV-1 UL37蛋白抑制RIG-I介导的抗病毒天然免疫反应）

近日，Cell Host＆Microbe发表了来自美国南加利福尼亚大学冯平辉教授团队研究的一项关于病毒蛋白与宿主天然免疫方面的最新研究。该团队发现，人单纯疱疹病毒-1型（HSV-1）编码产生的UL37蛋白是一种脱酰胺酶，具有脱酰胺化作用。UL37通过与细胞质中的一种模式识别受体-维甲酸诱导基因 I（RIG-I）相互作用，使RIG-I脱酰胺化，阻断RIG-I受体通路介导的抗病毒天然免疫反应。原文题为“A Viral Deamidase Targets the Helicase Domain of RIG-I to Block RNA-Induced Activation”。

模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）是宿主抵抗病原微生物的第一条天然屏障，是宿主启动固有免疫应答的重要组成部分，在抗病毒免疫过程中发挥重要功能。细胞内这一类模式识别受体主要包括Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）、RIG-I样受体（RIG-I like receptors，RLRs)、NOD样受体（NOD like receptors，NLRs）、Hin-200家族蛋白和一些DNA受体。其中RIG-I包含两个N-端CARD（Caspase activation and recruitment，CARD）样结构域和C-端与双链RNA（dsRNA）结合的RNA解旋酶（Helicase）结构域。RIG-I 通过识别病毒RNA，激活I型干扰素来引发抗病毒免疫反应。研究发现，很多RNA病毒可以编码一些具有干扰素拮抗活性的病毒蛋白来阻断宿主模式识别受体对病毒的识别，抑制宿主固有免疫系统的激活。

研究人员首次发现人单纯疱疹病毒-1型（HSV）编码产生的UL37蛋白是一种脱酰胺酶，具有脱酰胺化的作用，并从分子水平上阐明了UL37蛋白与宿主RIG-I作用的机制。通过体内与体外实验的研究，发现UL37蛋白通过位于C端的功能域和RIG-I直接相互作用，使RIG-I解旋酶区域内Hel2i结构域上N495和N549天门冬酰胺氨基团发生脱酰胺化，降低RIG-I表面的电荷，抑制ATP酶水解活性。通过这一机制，RIG-I受体识别病毒RNA的能力降低，进而抑制RIG-I下游免疫通路的激活。

在今年上半年，北京大学医学部曹雪涛院士同样报道了一种基于RIG-I的病毒免疫逃逸机制。与本文研究不同的是，曹院士团队发现病毒感染后的宿主细胞内存在的E3泛素连接酶环指蛋白122（RNF122）虽然也直接与RIG-I 相互作用，但是其作用位点以及化学修饰都有不同。RNF122诱导RIG-I CARD结构域115和146位赖氨酸发生泛素化修饰，降解RIG-I，发挥免疫抑制作用。而本研究则发现UL37蛋白使RIG-I解旋酶区域内Hel2i结构域上N495和N549天门冬酰胺氨基团发生脱酰胺化，抑制RIG-I介导的天然免疫应答反应。在这一过程中，脱酰胺化修饰的RIG-I并不发生降解。

这一新的研究，首次证实了HSV-1编码产生的UL37蛋白具有脱酰胺化的作用。一旦与RIG-I相互作用，即可以阻断RIG-I通路的激活以及干扰素等细胞因子的产生。该研究为抗HSV-1药物的开发以及病毒防治提供了新的理论依据。

参考文献

1  Zhao J，Zeng F，Xu SM,et al.A Viral Deamidase Targets the Helicase Domain of RIG-I to Block RNA-Induced Activation.Cell Host＆Microbe，2016，20，770–784.

2 Wang WD, Jiang MH,Liu S, et al.RNF122 suppresses antiviral type I interferon productionby targeting RIG-I CARDs to mediate RIG-I degradation. PNAS, 2016, 113(34):9581-9586.

（点击“阅读原文”查看Cell Host＆Microbe原文）

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