【药化】木豆素：对抗丙型肝炎病毒的耐药性

‍‍‍‍

由丙型肝炎病毒(HCV)引起的急慢性丙型肝炎已成为全球性严重威胁人类健康的疾病。目前全世界已有超过1.7亿人感染了HCV，仅在中国就有超过3800万的感染人群。丙肝的标准治疗方案(Standard of Care, SOC)在过去很长一段时间依赖于利巴韦林和干扰素，该治疗方案存在很多的不足：如治疗周期长，毒副作用大，病毒持续响应率低等。随着直接作用于病毒抗HCV药物(Direct Acting Antivirals, DAAs)的批准上市，丙肝的治疗已然发生了革命性的改善。尤其是在2013年底由美国FDA批准上市的Sofosbuvir，其对所有基因型的HCV病毒都表现出较强的抑制活性。人们甚至认为Sofosbuvir是HCV病毒的终结者。显然，这样的观点过于乐观。丙肝的临床治疗还面临很多的挑战：如病毒耐药、基因3型患者的治疗、昂贵的治疗费用等。因此，研发新型抗HCV药物仍然是药物研究和开发的一个热点。

图1. 天然产物木豆素(Cajanine)的化学结构

天然产物向来是药物先导物发现不可或缺的源泉。中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所的李卓荣教授课题组发现木豆素（图1）具有较强的抑制HCV病毒复制的活性((EC₅₀=3.17 μM)。然而，从木豆素的化学结构不难看出，其作为药物小分子存在一些缺陷和不足：如分子疏水性很强（AlogP= 5.0），水溶性差，其药代动力学属性很可能较差。因此，李卓荣教授课题组首先完成了木豆素的化学全合成工作 (Acta Pharmaceutica Sinica B, 2011, 1, 93-99)，并对木豆素进行了系统的结构优化。随后作者对合成得到的衍生物进行体外抗HCV病毒活性的研究，并总结出相应的构效关系。实验结果显示，木豆素结构中的两大疏水基团（苯环A和异戊烯基）均不是活性必须基团(图2)，这对进一步的结构优化提供了非常有价值的指导。彭宗根教授对木豆素抗HCV的作用机制进行系统的研究。实验结果发现，木豆素对常见的病毒蛋白均无明显抑制作用。基因芯片的结果表明，木豆素能明显降低宿主细胞硫酸软骨素N-乙酰氨半乳糖胺基转移酶1（CSGalNAcT-1）蛋白的水平，有趣的是，木豆素对CSGalNAcT-1基因的表达并没有影响，表明木豆素可能通过加速CSGalNAcT-1蛋白的降解而抑制HCV病毒的复制。彭宗根教授随后利用siRNA技术降低细胞CSGalNAcT-1蛋白的表达，发现HCV病毒的复制受到严重抑制。这些结果证明了CSGalNAcT-1蛋白对HCV的复制起到了至关重要的作用。

图2. 木豆素的结构优化与作用机制研究

与该抗HCV特异作用机制一致的是，木豆素对DAAs耐药株均表现出与野生株相当的抗病毒活性，而且其与DAAs的联用对HCV病毒的复制也呈现出协同抑制作用。综上所述，木豆素作为一类新型抗HCV病毒先导物表现出对抗病毒耐药的潜力，具有良好的应用开发前景。目前，李卓荣教授课题组正在进行对木豆素进一步的结构优化以及化学蛋白质组学的研究。

文章的第一作者是医药生物技术研究的季兴跃博士和在读博士生陈金花，通讯作者是李卓荣教授和彭宗根教授。

该论文作者为：Xing-Yue Ji, Jin-Hua Chen, Guang-Hui Zheng, Meng-Hao Huang, Lei Zhang, Hong Yi, Jie Jin, Jian-Dong Jiang, Zong-Gen Peng*, and Zhuo-Rong Li*

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Design and Synthesis of Cajanine Analogues against Hepatitis C Virus through Down-Regulating Host Chondroitin Sulfate N-Acetylgalactosaminyltransferase 1

J. Med. Chem., 2016, 59, 10268–10284, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01301

课题负责人简介

李卓荣，研究员，博士生导师，现任北京协和医学院医药生物技术研究所副所长。。专业领域是药物化学，主要研究方向是抗感染、抗肿瘤及抗骨质疏松等药物的分子设计、化学合成与构效关系及品种研发。先后负责主持国家自然科学基金、“863”计划、重大新药创制等国家科技计划项目十多项。主持研发的抗乙肝新药ODE-TFV进入临床研究，正在主持抗丙肝和抗G-耐药菌药物的临床前研究。主要学术兼职：中国药学会生化与生物技术药物专业委员会委员、中国药学会药物化学专业委员会委员、北京药学会药物化专专业委员会委员、中国医药工业科研开发促进会理事，《药学学报》《中国抗生素杂志》《中国医药生物技术杂志》编委等。多年来，在国内外学术刊物上发表研究论文150多篇，2005年以来发表论文60余篇，其中，包括Hepatology、J. Med. Chem.、EJMC、 Bioorgan Med Chem Lett 、J. Antibiot、Antiviral Chem.& Chemotherapy、Molecules等SCI收录论文40余篇；获得专利证书20项，其中，美国、欧洲等国际专利4项。

http://www.x-mol.com/university/faculty/27344