当妊娠遇到噬血细胞综合征

患者女性，26岁，妊娠16周加1天。因间断发热1个月，皮肤黄染1周入院。入院前1个月无明显诱因出现间断性发热，最高体温达38.5 ℃，持续时间1 h左右可自行降至正常，偶有咳嗽，无咳痰，无寒战，无皮疹、单纯疱疹，无关节肿痛，无腹痛、腹胀、腹泻，无胸痛、咯血。1周前无明显诱因出现全身皮肤及巩膜黄染、尿色加深，无皮肤瘙痒，无鼻衄及牙龈出血，就诊于当地医院行肝功能检查，肝功能明显异常，遂就诊于本院。大便正常，近期体质量未见明显增减。既往：1年前体检发现“脾肿大”；5个月前因间断性发热就诊于当地医院，查体颈部可触及肿大的淋巴结，行颈部淋巴结穿刺活组织检查，诊断为“颈部淋巴结炎”，给予莫西沙星抗感染治疗后症状好转，但颈部淋巴结仍有肿大；3个月前诊断为“妊娠状态”。曾孕2产0。否认高血压、糖尿病、心脏病病史。否认肝炎、结核病史及接触史。否认外伤史及输血史。否认遗传性疾病家族史。无特殊服药史。青霉素、头孢类过敏。

一般状态较差，贫血貌，全身皮肤及巩膜黄染，睑结膜略苍白。颈部可触及数枚肿大的淋巴结，较大者约1 cm×0.5 cm，质硬，无压痛，活动度可。心肺查体未见异常。腹部膨隆，腹壁柔软，剑突下轻压痛，无反跳痛及肌紧张，肝、脾未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。腹围82 cm。

2015年6月25日于外院行淋巴结活组织检查考虑为炎症。2015年10月25-28日血常规:WBC 5.4×10^9/L，RBC 2.88×10^12/L，Hb 83 g/L，红细胞比容25.3%，平均红细胞体积88 fl，平均红细胞血红蛋白量28.7 pg，平均红细胞血红蛋白浓度327 g/L，PLT 111.0×10^9/L；尿常规：尿胆红素(++)，尿胆原(-)，尿蛋白(+)；凝血常规:PT 18.4 s，PTA 51%，活化部分凝血活酶时间APTT 47.5 s，纤维蛋白原1.75 g/L；肝功能：ALT 687 U/L，AST 1819 U/L，Alb 23.6 g/L，TBil 115.30 μmol/L，DBil 106.80 μmol/L，ALP 262 U/L；血脂：TG 4.82 mmol/L；贫血五项：铁蛋白＞1500 ng/ml，促红细胞生成素 149.97 mIU/ml；血沉 21.0 mm；HBV血清学标志物：抗-HBs阳性；抗-HCV阴性；EB-IgG弱阳性；EB-DNA阴性、巨细胞病毒DNA阴性。甲状腺功能、流行性出血热病毒抗体、抗核抗体谱、血管炎组合、自身免疫性肝病检测、溶血试验、抗酸菌涂片均未见明显异常。2015年10月25日腹部彩超提示肝肿大（肋下3.3 cm，剑突下5.8 cm），肝区光点密集，脾略厚（3.7 cm）；颈部及腋下淋巴结彩超可见多个淋巴结显示；心脏彩超、胸部CT、磁共振胰胆管造影提示：心包积液、胸腔积液、脂肪肝、肝肿大、脾肿大。未行PET-CT检查。

综上，明确临床诊断：肝损伤、贫血（中度）、脂质代谢紊乱、肺部感染、妊娠中期。给予复方甘草酸苷、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、亚胺培南、间断输血（4 U）、补充凝血因子（血浆470 ml）、增强免疫力、纠正离子紊乱及对症治疗，治疗1周后患者仍有间断发热，最高体温波动于38.3 ℃~39.5 ℃，且多出现在夜间，给予物理降温后体温可降至37.5 ℃左右。

1周后复查肝功能： TBil 164.60 μmol/L，DBil 144.50 μmol/L，胆碱脂酶 2175 U/L，ALP 322 U/L；凝血常规：纤维蛋白原1.69 g/L，余无明显异常。黄疸指数进行性升高，加用甲强龙（40 mg/d）。2015年11月3日多点骨髓穿刺病理：增生性贫血伴感染骨髓象；2015年11月7日腋部淋巴结常规病理：淋巴组织增生。2015年11月9日细胞免疫功能五项：CD3＋（T淋巴细胞）94.3%，CD3-CD19+（B淋巴细胞）3.6%，CD3-CD（16+56+） 1.8%，期间患者未再出现发热，2015年11月9日再次复查血常规：WBC 1.1×10^9/L，RBC 2.25×10^12/L，Hb 65 g/L，红细胞比容19.4%；肝功能：TBil 169.40 μmol/L，DBil 144.70 μmol/L，ALP 424 U/L；凝血常规未见明显异常。患者黄疸进行性加重，血细胞三系减低明显，结合其他临床表现及相关检查，考虑不除外噬血细胞综合征，请产科医生会诊，考虑患者目前凝血功能差，肝功能改变明显，若目前终止妊娠存在一定风险，暂不建议终止妊娠，建议患者再次复查骨髓穿刺，但患者及家属拒绝，并要求转入上级医院，先后就诊于北京协和医院、北京301医院及航天中心医院，再次行骨髓穿刺：全片吞噬细胞占37.6%，可见吞噬血细胞；考虑HPS。综上，补充HPS的诊断，给予抗感染、输血、化学治疗及终止妊娠等治疗，后患者因终止妊娠过程中出现失血性休克死亡。家属未要求进行尸检。

妊娠合并HPS起病隐匿，可由感染（EB病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒）、自身免疫性疾病、肿瘤及药物等诱发。在成人中最主要的诱发因素为感染和药物。该患者在妊娠前数月已出现脾肿大、发热、淋巴结肿大等表现，结合在当地医院及本院的相关检查考虑其HPS继发感染可能性较大。HPS病情进展迅速，病理诊断阳性率较低，临床表现缺乏特异性，可有发热、黄疸、肝脾及淋巴结肿大、皮疹、腹腔积液、胸腔积液、心包积液等临床表现，难以早期发现及及时明确诊断，预后极差。

本病诊断标准参照《噬血细胞综合征诊断指南（2004）》。但目前有研究认为，部分患者在疾病的早期并不出现噬血现象，当疾病发展到一定程度方可出现。有研究报道部分患者往往在疾病晚期(死亡前2～3 d)骨髓中方可出现典型的噬血现象，因此，临床上凡疑HPS者应随着疾病的进展反复进行骨髓检查。在鉴别诊断方面：妊娠合并肝损伤、黄疸，需与以下疾病相鉴别:

（1）妊娠期急性脂肪肝，多发生于孕后期（妊娠30周后），以初产妇多见。该病起病迅速，病情凶险，产妇及围产儿病死率高。起病初突发恶心呕吐、上腹痛，逐渐出现黄疸，呈进行性加重，凝血功能障碍，可伴皮肤黏膜、消化道出血。肝功能ALT、AST轻中度升高，胆红素升高明显，以DBil为主，彩超提示肝实质弥漫性密度增高，呈“雪花状”，肝穿刺活组织检查是唯一可确诊的方法，大部分患者及时终止妊娠后可自愈。

（2）妊娠特发性黄疸，又称妊娠期肝内胆汁淤积症，本病多发生于妊娠中晚期，首发表现为皮肤明显瘙痒，继而出现黄疸，无消化道症状，ALT正常或轻度升高，胆红素升高，皮肤瘙痒与黄疸可于产后1~2周迅速消失，但再次妊娠时有复发倾向。本病预后良好。

（3）妊娠合并病毒性肝炎（甲型、乙型、丙型），临床表现无特异性，患者多有肝炎接触史或输血制品史，以乙型肝炎多见，HBsAg阳性，表现为轻中度肝功能异常，黄疸不明显，重症肝损伤时可并发肝衰竭。肝炎病毒血清学标志物检测有助于诊断。

（4）药物性肝损伤，常因孕妇服用某些损伤肝脏的药物引起，停药后肝功能可逐渐恢复。

HPS的治疗原则是积极治疗原发病。目前，国际组织细胞协会推荐的治疗方案为依托泊苷+环孢素+地塞米松，疗程共40周。该患者为孕妇，故只给予糖皮质激素。有研究表明，继发性 HPS 患者使用大剂量甲泼尼龙联合氟达拉滨， 15 周的总体生存率（63%）明显高于其他方案（46.8%）。

对于HPS患者，早期诊断是至关重要的，如果患者出现不明原因的反复发热（多为高热）、黄疸、脾脏及淋巴结肿大、多浆膜腔积液、血细胞两系以上减少等表现，结合相关的实验室检查，包括高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、铁蛋白异常升高、NK细胞活性减低，应高度警惕HPS，一旦怀疑该病则应反复行骨髓穿刺及活组织检查，做到早发现、早诊断、早治疗，提高患者的生存率。对于妊娠期女性患者，及时终止妊娠，并早期应用激素、免疫球蛋白治疗以延缓疾病进展及提高患者存活率。

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