肾上腺素：心脏骤停后的“神芝草”？-北京儿童插座价格联盟

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背景：在发达国家，心脏骤停约占疾病死亡的15%，存活率较低。美国心脏协会指出，虽缺乏足够的文献支持，对心脏骤停患者使用肾上腺素是合理的。

讨论：在美国，心脏骤停每年导致45万人以上死亡。美国心脏协会建议：对心脏骤停患者使用肾上腺素作为高级心脏生命支持（ACLS）的一部分是合理的。这个建议在一定程度上是基于上世纪60年代以狗为模型的部分研究结果。使用大剂量肾上腺素是有害且不合理的，肾上腺素可以改善自主循环的恢复，但对于存活率和神经功能的改善没有明显作用。文献表明，复苏的三阶段包含：心电活动、循环、代谢。在心脏骤停发生前10min于复苏第二阶段使用肾上腺素能改善患者的临床结局。基本生命支持（BLS）措施，主要包括充足的胸外按压和早期除颤可使患者最大化获益。

结论：肾上腺素可以改善自主循环的恢复，但对于存活率和神经功能的改善没有明显作用。肾上腺素的使用时机虽可能影响患者的预后，但基本生命支持措施依然是复苏以及患者存活最重要的方面。

在美国，每年有45万人以上突发心脏骤停。基于死亡证明的数据发现，在发达国家，突发心脏骤停约占疾病死亡的15%，一半以上为院外突发，存活率低，一般为7-9%。心脏骤停的原因很多，但是最普遍的就是心脏缺血。有心脏基础病的患者心脏骤停的风险增加6-10倍，有心脏病危险因素的患者心脏骤停的风险增加2-4倍。

在心肺复苏以及急诊心血管病的治疗方面，肾上腺素已经成为美国心脏协会指南非常重要的一部分。在2015年最新指南上就提及了建立生命链的问题。主要包括应急反应系统的识别和激活、高质量的CPR、即刻进行除颤、基本的和先进的紧急医疗服务及ACLS和心脏骤停后的治疗（包括对院外心脏骤停（OHCA）患者实施的ACLS）。尽管缺乏证据，ACLS无论在院内还是院外，都是心脏骤停的标准治疗。

肾上腺素对于心脏骤停病人提高存活率、改善神经系统症状至关重要

ACLS中最重要的内容之一，就是在可电击与不可电击心律时使用肾上腺素。美国心脏联合会2015年最新IIb类意见指出，“心脏骤停患者使用标准剂量的肾上腺素是合理的”，即每隔3-5min静脉注射1mg的比例为1:10,000的肾上腺素(7)。不推荐大剂量肾上腺素的使用(第三类推荐)(7)。肾上腺素具有α-和β-肾上腺素能效应，通过刺激α受体并增加主动脉舒张压以改善冠状动脉灌注压力，但对脑灌注的影响是有争议的(并且可能恶化脑灌注)。

当前，临床上有关肾上腺素使用的建议，大都出自20世纪60年代的复苏方案及相关研究。研究最初发现，对已经窒息的实验狗注射1mg肾上腺素，能增加其存活率。α受体肾上腺素能效应能改善实验狗的冠脉灌注，因此能增加其存活的可能。部分研究认为，大剂量肾上腺素的使用是有好处的，因为它能增加自主循环的恢复，并增加住院时的存活率，但对于出院存活率以及神经功能的恢复并没有帮助。研究表明，大剂量肾上腺素的使用会降低出院存活率以及神经功能预后。

此外，许多研究都在质疑肾上腺素的使用。研究证明大剂量肾上腺的使用会恶化神经功能以及降低出院存活率。那么，导致这些糟糕结果的原因是什么?肾上腺素激动β受体，增加了心脏做工，也增加了快速性心律失常的风险，促进血栓形成和血小板活化，减少微血管包括中枢神经系统的灌注(7，15)。

文献证据究竟如何？有关肾上腺素使用的研究摘要如表1。2011年的一项研究纳入600人以上的院外心脏骤停的患者(16)。这是为数不多的用随机对照试验，评估肾上腺素在OHCA患者使用情况的研究。研究人员调查了自主循环恢复的可能性，肾上腺素组与非肾上腺组之比为24%：8%，优势比为3.4(95%可信区间[CI]2.0-5.6)。尽管如此，前者出院存活率并没有得到提高(16)。2007年Ong等人的研究发现，肾上腺组与非肾上腺组在出院存活率、入院存活率以及自主循环的恢复的比较上均无明显的区别。

Nakahara等人做了一项基于室颤、无脉性电活动及心搏停止人群的回顾性队列研究，目的是对比非肾上腺素组和肾上腺素组患者结局的差别(18)。该研究发现，肾上腺组的整体存活率更高(17.0%比13.4%)，但是神经功能预后良好者比例两组差异并无统计学意义(6.6%比6.6%)(18)。Hagihara等人进行了一项前瞻性非随机的分析，以日本40万以上的OHCA患者为研究对象，发现肾上腺素组自主循环恢复增加(调整优势率为2.36,95%CI为2.22-2.50)，但没有改善其存活率以及功能恢复方面的结局(19)。而且，肾上腺素与1个月内的低存活率和神经功能恶化有关。

一项研究表明，患者初始为可电击心律时，肾上腺素的使用与院前ROSC比例低、一月后存活低及神经预后差有关（20）。瑞典一份纳入10966次复苏的患者资料显示，接受肾上腺素治疗的患者生存率更低，优势率为0.30(95% CI 0.07-0.82)(21)。

BLS和ACLS（使用肾上腺素）的结果对比有何差别？Stiell等2004年进行了一项前后观察试验,其中的1400名患者是在ACLS应用，另外的4300例患者是在ACLS应用之后(22)。结果，患者住院率提高了3.7%(10.9%到14.6%）（校对注：提示ROSC率有所增加，因而能有机会住院)，但生存率基本相同，约为5%。不幸的是，幸存者的神经功能预后在ACLS应用之后反而更差(78.3%比66.8%)(22)。

Olasveengen等人对ACLS中是否使用肾上腺素进行了评价，发现肾上腺素治疗组ROSC比例高于不接受肾上腺素组（40%vs25%)，肾上腺素组住院率的确更高，但不幸的是，基于研究结果来看，出院存活率与神经功能恢复的结果是大致一样的(23)。Sanghavi等人发布一项观察性队列研究，纳入了32000患者，分为BLS组与ACLS组(24)。结果BLS组出院存活率更高(13.1%比9.2%)，90天存活率更长，神经功能更好(24)。

上述证据结果：肾上腺素会促进自主循环的恢复；然而，它不但不能改善出院存活率及神经功能，甚至可能会恶化这些结果。

尽管存在争议，美国心脏协会指南仍推荐使用肾上腺素。尽管有必要进一步研究，肾上腺素仍然可能具有其作用。心脏骤停存在三个阶段：心电活动、循环、代谢(25)。心电活动期，需要快速除颤和胸外按压(15、25)。循环期，目的是恢复其灌注，而在胸外按压时肾上腺素能够有效地提高心脏灌注。这一阶段通常是心脏骤停的前10分钟。肾上腺素在最后的代谢阶段（心脏骤停10min以后）会损害氧利用率，增加耗氧，增加局部缺血，导致心律失常，增加凝血以及乳酸堆积。

对于心脏骤停病人的管理，一些方面是需要考虑的。肾上腺素的使用时机与总量会影响病人的临床结局(7-15，25-27)。肾上腺素有助于心脏骤停后ROSC，但它的后期效果尚未清楚，并且具有潜在的副作用。前述证据表明肾上腺素可降低出院生存率，尤其是在室颤和无脉性室性心动过速的患者。这种效应并不会由于复苏后阶段采取诸如低温治疗或经皮冠状动脉介入等措施而改善。Dumas等人表明，首次使用肾上腺素的实际和总量影响生存(小剂量肾上腺素能改善临床结局)(25)。其中，超过1100例患者接受肾上腺素治疗，研究发现，17%的肾上腺组患者与63%非肾上腺组患者相比神经预后更好。进一步分析，发现，肾上腺素组预后的改善由几个因素决定，电复律、1mg肾上腺素治疗、心脏骤停后9min内使用肾上腺素治疗预后相对较好。复苏的总时间对预后没有明显影响。然而，Dumas等人的研究表明，病人接受肾上腺素治疗时间较晚或多个剂量的肾上腺素后，神经系统功能的恢复机率会下降(25)。尽管有这些研究结果，肾上腺素的总剂量和首次使用肾上腺素的时机仍需要进一步研究(表2)(25)。

多项研究表明，在复苏时较早使用药物，即心脏骤停10min内，有利于提高ROSC比例。Koscik等人对700例病例进行回顾性评估，发现肾上腺素早期使用能改善ROSC，从21.5%到48.6%(优势率3.45)(26)。Nakahara等人的回顾性分析表明，OHCA患者早期肾上腺素使用(即心脏骤停10min内)，发现早期肾上腺素组生存率(优势率1.73,95%可信区间1.46-2.04)和神经功能恢复更佳(优势率1.39,95%可信区间1.08-1.78)(27)。然而，这必须与心脏骤停前两分钟使用肾上腺素的潜在危害相区别开来(27)。Anderson等人的研究纳入了2974例病例，其中有1510接受肾上腺素治疗。研究人员将肾上腺素与之前或之后的二次除颤相比较(28)。二次除颤之前接受肾上腺素治疗者，生存率更低(优势率0.70)、神经功能恢复降低(优势率0.69)、ROSC下降(优势率0.71)有关。作者表明，在心脏骤停发生前2分钟使用肾上腺素是有害的，他们建议应在2分钟之后给予肾上腺素。这应证了应在心脏骤停复苏中的循环阶段针对冠脉灌注进行治疗的假说。

其他的研究支持针对冠状动脉灌注压进行治疗的方案，即在CPR的放松阶段主动脉到右心房的压力梯度。动物实验表明室颤动物使用目标性冠状动脉灌注压(CPP)(29、30)时ROSC更高。CPP>15mmHg时ROSC的可能性更高，CPP 为0mmHg则不能促进ROSC(31)。肾上腺素最常用于胸外按压时维持CPP。当然，这需要有创监测，而且在正式临床实施前还需做进一步的研究(25、31)。

生存率的提高主要有以下几个重要方面：目击的心脏骤停，紧急医疗服务目击，旁观者CPR，可电击复律心律(VF/VT)，早期除颤，最小中断胸外按压，自动体外除颤器的使用，心脏骤停昏迷患者的低温治疗。而最重要的治疗措施包括早期、快速的胸外按压和早期除颤。所有ST段抬高型心肌梗死、血流动力学不稳定的非ST段抬高心肌梗死怀疑心血管病变所致的，推荐行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。心脏骤停后昏迷病人，低温管理的目标温度为32℃-36 ℃ 之间是可以接受的，但要避免发热。侧重于优化按压的基本生命支持措施是提供最佳CPP和ROSC的最重要部分，表3所示(7,32)。

上述证据结果：在心脏骤停的治疗中，最重要的是基本生命支持中的按压和早期除颤。

肾上腺素是ACLS的重要组成部分，美国心脏协会提出对心脏骤停患者使用肾上腺素是合理的。然而，基于20世纪60年代的文献研究始终对此存在争议。肾上腺素通过α受体激动作用改善冠状动脉灌注，但其对β受体的激动作用可能会影响神经系统的恢复。肾上腺素可以促进ROSC，但出院生存率更低，神经系统功能恢复更差。如果心脏骤停后10min内，并且在第二次除颤之后给予肾上腺素，那么患者预后可能更好，但进一步的研究仍然很有必要。基本生命支持措施中，充分按压和早期除颤是改善临床预后的关键（校对编辑：jansoean，杰瑞）。

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