【重磅】清华大学管吉松研究组在《自然神经科学》发文揭示脑中长期记忆的保护机制

概要：研究者进一步发现了从神经元激活到膜蛋白剪切体变化的细胞信号通路

作者：余建斌 李晓辉 吴杰

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2017年3月27日，清华大学-IDG／麦戈文脑科学研究院管吉松研究组在《自然Ÿ神经科学》（Nature Neuroscience）在线发表了题为《神经活动诱发的组蛋白修饰调控Neurexin-1分子剪切并介导了记忆的保护》（“Activity-induced histone modifications govern Neurexin-1 splicing and memory preservation”)的研究论文。

研究组的工作独立揭示了困扰哺乳动物脑中的记忆保护机制难题的分子机制。脑内的神经元具有很高的可塑性，即外界信息诱发的神经活动会触发脑中神经环路的改变，从而在脑内留下记忆印迹，并修改之前的神经网络存储信息。这样，脑中存储的信息就会常常受到外界新信息输入的修改，并渐渐丢失。有趣的是，对于某些重要的记忆的内容，脑似乎会产生一个“写保护”机制，使得长期记忆不被丢失。管吉松研究组发现了学习后记忆印迹相关神经元的活动会引起的表观遗传修饰，从而在记忆相关神经元中留下长期印迹。这种表观遗传改变会通过调控突触蛋白的可变剪体，直接调节记忆相关神经元的可塑性和连接能力，从而保证长时程记忆的稳定性。

记忆的写保护机制

记忆是外界刺激通过改变脑内神经元的连接得以存储的。然而，用于存储长时程记忆的神经网络却不受外界刺激的影响能够稳定的存在，其背后的机制尚不清楚。过去的研究表明表观遗传修饰参与调控了记忆的形成（encoding），巩固（consolidation）和再巩固（re-consolidation）。此外，表观遗传修饰被报道通过抑制记忆环路的可塑性来保持创伤记忆的回忆强度。研究组的研究生丁歆璐、柳三雄通过细胞分选，分离了少量小鼠海马齿状回中的记忆相关细胞。 从学习后的海马细胞中发现神经元活动能够在24小时后引起长时间维持的组蛋白修饰。这种表观遗传修饰是一种较为稳定的标记，它使得一些基因组特定位点的选择性剪切体发生长期改变，从而抑制了被激活神经元的突触连接，保护了记忆网络中存储的记忆。

 图为学习后小鼠海马齿状回中记忆相关细胞内主动发生的记忆保护机制。

在清华大学生命学院、医学院的多个实验室的帮助下，研究者进一步发现了从神经元激活到膜蛋白剪切体变化的细胞信号通路。他们的研究揭示了神经元活动会激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路从而磷酸化DNA结合蛋白p66α。结合在Nrxn1可变剪接位点4的p66α蛋白在磷酸化后招募了表观遗传调控因子HDAC2和Suv39h1 并建立了抑制性的组蛋白修饰。这个组蛋白微环境会通过对转录过程中偶联的RNA剪接过程进行调控，从而形成稳定的新剪切异构体蛋白。当人为干预这个细胞过程（Suv39h1基因敲除小鼠），使得神经元活动诱发的表观修饰印迹消失时，小鼠已经形成的记忆的稳定性下降，容易被新的学习内容覆盖。

这项研究指出了脑中长期记忆保护的新机制，为治疗伴随则记忆丧失的阿尔茨海默式病；伴随着顽固性创伤记忆的创伤后应激综合症（PTSD）等脑疾病提供了全新的药物开发思路。同时，该研究首次揭示了生物神经网络在瞬时突触可塑性调节之外的中长期调控现象，为具有记忆的新型类脑计算神经网络算法的改进提供了新的思路与生物学证据。

论文的通讯作者管吉松是清华大学生命科学学院研究员、国家万人计划“青年拔尖人才”资助获得者。清华大学生命科学院PTN项目12级直博生丁歆璐和生命学院11级直博生柳三雄为共同第一作者。管吉松研究组同时隶属于清华大学-IDG／麦戈文脑科学研究院与清华大学类脑计算研究中心。清华大学生命学院颉伟研究组、吴嘉炜研究组和医学院贾怡昌研究组等提供了大量的帮助。课题得到了清华大学实验动物中心，细胞生物光学显微镜平台，蛋白化学平台的大力协助和支持。该研究工作得到了科技部重大基础研究项目“遗忘的机制研究”的支持。同时，部分研究内容受到国家自然科学基金委面上项目、国家万人计划“青年拔尖”人才项目、北京市科技委“科技新星”项目、清华大学类脑计算研究中心预研经费等的支持。

图为管吉松教授。