【专家推荐】艾立坤：肉毒毒素眼科应用的适应证及疗效

关键词：肉毒毒素；斜视；眼睑疾患

1822年德国医生总结了230例食物中毒的病例，发现他们都食用了香肠。香肠在拉丁文中称为botulus，由此揭开了对肉毒毒素（botulinum toxin）研究的篇章[1]。经过近一个世纪的探索，1950年代Vernon Brooks发现肉毒毒素是通过阻断神经末端的胆碱酯酶受体的活动阻止肌肉收缩的。1980年Alan B Scott第一次将肉毒毒素应用于临床，治疗斜视获得成功。在随后的三十多年中肉毒毒素的使用被扩展到了美容、康复、神经科等多个领域，其适应证已达27个。

肉毒毒素在眼科的应用也更深入更广泛，对斜视的治疗得到进一步细化，肉毒毒素对不同类型的斜视有严格的适应证，此外治疗还扩展到了眼睑疾患、角膜、泪器等相关疾患的治疗。

作为肉毒毒素的第一类适应证，多年来尝试了不同斜视的治疗，发现肉毒毒素对于大角度的共同性斜视效果不如手术稳定可靠，更适合麻痹性斜视的早期、 小角度的内斜视、 斜视术后过矫或欠矫的小角度斜视 。

（一）外展神经麻痹

麻痹性斜视通常包括以下几类原因：外伤，糖尿病、 高血压等引起的微小血管病变，病毒感染，颅内病变等，而外伤、 感染及颅内病变引起的斜视很难自行恢复。

外展神经在颅内走行最长，最容易受损。 外展神经支配的外直肌麻痹后，打破了其与拮抗肌内直肌的平衡，内直肌因失去张力性抵抗，逐渐挛缩。发病早期会影响外直肌的功能恢复，使一些轻度外展神经麻痹的患者失去自愈的机会。长期内直肌挛缩，会对后期的手术操作及术后恢复造成严重影响。对内直肌肌腹（神经肌肉接头部位）注射肉毒毒素，可阻止胆碱酯酶的释放，对内直肌起到去神经支配效应，造成内直肌短期麻痹，减轻内直肌挛缩对外展作用恢复的影响。因此我们提倡外伤性外展神经麻痹后早期注射肉毒毒素，晚期手术联合肉毒毒素治疗。

1. 早期单纯肉毒毒素治疗：外伤性外展神经麻痹早期内直肌注射肉毒毒素，部分患者可获得完全治愈（图 1）。 外展神经麻痹在注射肉毒毒素后 1 周，多数患者眼位即有明显改善，药物作用在注射后 1个月开始逐渐减退，此时对于损伤较轻者，肉毒毒素减轻了内直肌挛缩对外直肌外展运动的限制作用，有助于外展的恢复。肉毒毒素对眼外肌的作用大约持续 6～9 个月，因此在注射后 9 个月以上仍能维持正位者，即认为获得治愈。

图1 10岁女性患者，车祸伤后复视1个月。诊断为右眼外展神经麻痹。右眼内直肌注射肉毒毒素5U，治疗前后眼位图。A、B、C为原在位眼位，A为治疗前，右眼内斜视；B为注射后1周，眼位正位；C为注射后9个月，眼位正位。D、E、F为治疗前后右眼外转图像。D为治疗前，右眼外转受限；E为注射后1周，右眼可外转，但不位；F为注射后9个月，右眼外转到位

对于一些病情较重的患者，第一次注射后有明显改善，但 3～6 个月仍有小度数的内斜视，可进行肉毒毒素的重复注射，部分患者也可达到痊愈。由于这部分患者病情略重，重复注射的效果往往没有初次注射效果明显，因此重复注射仅推荐用于残余斜视＋20Δ 以内的患者。注射后 3～6 个月，如仍有残余斜视，第三次注射往往收效甚微，对于这部分患者推荐手术治疗。

2. 中晚期手术联合肉毒毒素注射：对于时间较长，病情较重，斜视度大于＋90Δ，外展不过中线的患者，可以在手术前、 术后或术中联合肉毒毒素内直肌注射（图 2）。 

图 2 31 岁男性患者，外伤后内斜 4 年半。右眼上下直肌 1／2肌宽，转位于外直肌止端上下方，术后注射肉毒毒素 5U。术前术后眼位图像。A、 B 为原在位眼位，A 为术前，右眼内斜；B为术后 4 个月，基本正位；C、 D 为双眼右转，C 为术前，右眼外转受限；D 为术后 4 个月，完全受损的外展运动得到部分恢复

手术多采用上、下直肌部分或完全转位，由于手术已牵涉两条直肌，不宜同时行第三条直肌－内直肌的后徙或离断，而不松解内直肌的限制牵拉的力量又会严重影响上下直肌转位后外转作用的发挥，直接影响眼位的恢复。可根据术前被动牵拉试验的结果决定注射和手术的方式。

（1）病情严重者：内直肌牵拉限制严重且斜视度大于90Δ或双眼外展神经麻痹病程已超过1年。这类患者单纯上下直肌转位不能奏效，可术前内直肌注射肉毒毒素7.5~10U，注射后1周，内直肌的牵拉有一定缓解，减少手术操作难度，有助于术后外展作用的恢复。缺点是由于内直肌在药物作用下手术，术中表现的眼位可能在术后大幅度回退，无法根据术中眼位调整手术量。故仅建议用于病情严重需上下直肌最大量截除转位，而术中无需根据眼位调整手术量的患者。

（2）病情较轻者：对于大多数患者建议术中或术后注射肉毒毒素（图2），特别是病程不长的患者，以防止因术中眼位把握不准，引起术后过矫欠矫。缺点是由于肉毒毒素自注射到发挥最大作用约需1周时间，而术后的第1周又是外展力量恢复十分重要时期，会影响外展力量的恢复。但综合考量对于病情较轻的患者术中或术后注射肉毒毒素更稳妥，更有针对性。

（二）动眼神经麻痹

动眼神经支配着四条眼外肌的运动，一旦损伤会造成严重的眼球运动障碍。早期的肉毒毒素外直肌注射，可很大程度地解除外直肌的挛缩牵拉，有利于内直肌功能的恢复，部分患者可达到治愈（图3）。

图3 32岁女性患者，外伤后复视3个月。左眼外直肌注射肉毒毒素10U。治疗前及治疗后10个月9个诊断眼位图。A：左眼动眼神经不全麻痹，左眼内转，上转，下转运动均不同程度受限。B：肉毒毒素注射后10个月，左眼内转完全恢复，但上、下转运动仍有轻度不足

由于眶外壁与眶内壁的夹角为45度，从技术层面外直肌的肉毒毒素注射有一定难度和风险，建议在熟练掌握内直肌肉毒毒素注射方法后，再尝试外直肌的注射更为安全。

（三）医源性连续性内斜视

间歇性外斜视过矫是临床上较常见的现象，多数过矫度数不高，一般＋15Δ~＋20Δ，但伴随明显的复视，给很多医生带来很大困扰，特别是一些儿童患者，二次手术仍存在着全麻下眼位调整不到位需要再次手术的可能。肉毒毒素可以有效地解决这一难题。内直肌注射肉毒毒素后（多为双眼1.25~2.5U），可出现一过性外斜视，随着药物作用的逐渐消失，外斜度数逐渐减小，很多患者可利用残存的双眼视功能逐渐增强，绝大多数患者可获得永久性眼位正位（图4）。

图4 9岁女性患者，间歇性外斜矫正术后过矫5个月，双眼复视。双眼内直肌注射肉毒毒素1.75U。A为注射前眼位＋25Δ；B为注射后10个月，眼位正位

（四）分开不足型内斜视

注射肉毒毒素治疗共同性内斜视，特别是小角度内斜视的效果优于外斜视，可能是由于内融合的范围远远大于外融合。随着智能手机、电脑等的广泛使用，超负荷的近距离工作成为普遍存在的生活状态，由此引发的视觉问题越来越多，分开不足型内斜视就是其中之一。此类斜视有如下特点：（1）与近距离工作有明显相关性。有的患者每天使用手机电脑等多达10小时以上；（2）发病初期，复视的程度与近距离工作时间的变化成正相关，近距离工作时间越长症状越明显；（3）多为小度数内斜，一般在＋20Δ以内；（4）看近斜视角小于看远斜视角，这一点与大多数内斜视不同。

由于是小度数内斜，注射前与注射后外观上改变不明显（图5），但患者症状改善明显。如果患者能改变原有的高负荷近距离工作的用眼习惯，多数症状则不再出现。但对于一些由工作原因，如程序员、律师等必须进行大量近距离工作的患者，内斜有可能复发。如何应对这一部分复发患者，仍需进一步大量临床研究。

图5 23岁男性患者，每日看手机7~8小时，复视4个月。A：注射前33cm＋10Δ，6M＋20Δ。B：双眼内直肌注射肉毒毒素1.25U，注射后8个月原在位眼位正

（一）眼睑痉挛

目前肉毒毒素对眼睑痉挛的治疗已在广泛应用，通常的注射点位如图6所示，剂量根据病情1.25~5U不等。由于注射仅限于眼睑，操作相对较安全，特别适合在各级医院眼科医院开展。可能的并发症通常为皮下瘀血、轻度上睑下垂，且均为可逆的，多在注射后2~6周缓解。肉毒毒素直接对抗眼睑痉挛的眼轮匝肌，可有效缓解眼睑痉挛症状（图7），但多数隔4~6个月，需要反复注射一次。

图6眼睑痉挛通常注射位点

图7 45岁女性患者，眼睑痉挛4年余。肉毒毒素注射前后外眼像。A为注射前双眼睑痉挛，B为注射后1周眼睑痉挛缓解

（二）眼睑退缩

眼睑退缩可与多种疾病相关，其中甲状腺相关性眼病最为常见，由于炎性细胞浸润可使提上睑肌肌腹明显增粗，同时交感神经过度兴奋，Müller肌力增加，呈现上睑退缩、上睑迟落，甚至因眼睑闭合不全引起暴露性角膜炎。此时肉毒毒素提上睑肌的注射可使退缩上睑一过性下垂，随着药物作用的消退，提上睑肌肌力逐渐恢复。每次注射，眼睑退缩得到一定程度的缓解（图8），多次注射后一部分患者可恢复眼睑正常位置。

图8 26岁女性患者，甲状腺相关性眼病，右眼上睑退缩2年。A为肉毒毒素注射前，右眼上睑退缩；B为肉毒毒素注射后1周，上睑退缩明显缓解

此种注射多从上睑结膜面的睑板上缘进针，根据病情一次注射5~10U，注射后1周有轻到中度上睑下垂者远期效果最佳，可在第一次注射后根据病情变化调整下次用量，多数可达到满意的效果。

（三）暴露性角膜炎及其他

对于暴露性角膜炎的患者，特别是面神经麻痹，上睑退缩引起的暴露性角膜炎，提上睑肌注射肉毒毒素，可形成一过性上睑下垂，有效遮盖暴露的角膜（图9）。大多数药效可持续2~4周，眼睑逐渐恢复至原态，此时暴露性角膜炎多已痊愈。注射可以根据所需眼睑闭合的时间调整给药剂量，一般一个部位注射5~10U，可选择上睑睑板上缘结膜面注射，或单独或联合经皮眶上缘入眶，直接注射于提上睑肌。两个部位各有利弊，睑结膜面注射安全性好，但没有眶内注射效果明显；而眶内顶部提上睑肌注射，虽然作用明显，但药物可能弥散到上直肌，造成眼球上转困难，处于下转位，更易造成角膜暴露。因此，提上睑肌注射肉毒毒素的同时，也可联合下直肌注射肉毒毒素，使眼球上转，配合下垂上睑，更易增加眼睑对角膜的覆盖作用。

图9 63岁男性患者，车祸伤后右眼面神经麻痹1个月余，右眼经上眶缘提上睑肌注射肉毒毒素10U。A为右眼眼睑闭合不全，右眼暴露性角膜溃疡，结膜充血明显；B为注射后1周上睑下垂，角膜溃疡愈合，结膜充血减轻

肉毒毒素在眼科临床的应用，除了上述眼睑疾患、斜视等外，还在不断扩展，如有研究者对干眼症患者泪小点周围注射降低泪小点周肌肉收缩虹吸作用，更多的应用还在不断的探索中。由于眼外肌注射需使用肌电放大器，且眼外肌的注射相对专业性强，有一定风险，需通过专业培训后方可进行，大大限制了肉毒毒素在斜视中的应用。而肉毒毒素对眼睑疾患的治疗比较安全，药物弥散引起的眼睑下垂等副作用都是可以恢复的，适合各级医院眼科开展。

 专家介绍 

艾立坤

北京同仁医院眼肌科副主任医师，副教授

眼科学博士，硕士研究生导师。从事斜视弱视治疗及科研十余年， 有丰富的临床经验。 特别是疑难斜视的治疗，如视疲劳引起的复视,斜视，鼻窥镜术后引起的医源斜视，外伤等原因引起的麻痹性斜视，先天性斜视，特殊类型斜视，甲状腺眼病引起的斜视等有深入的研究及经验。承担国家留学基金博士后项目、北京市科技新星等省部级课题多项，发表相关专业论著多篇，参编多部相关著作。持有眼外肌止端锁扣镊、弱视防偷看眼罩专利2项。获荷兰眼科协会国际青年小儿眼科医师奖学金、国际眼科协会 (IFOS/ICO)国际优秀青年眼科医师奖学金、北京市科委北京市总工会自主创新三等奖。

来源：《眼科》 2016年第25卷第5期 艾立坤