专题笔谈│儿童癫痫共患双向情感障碍

中国实用儿科杂志 2018-06-19 15:02:04
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专题笔谈儿童癫痫共患双向情感障碍


陈 倩


中国实用儿科杂志  2017  Vol.32(4):262-266

摘要

癫痫与双向情感障碍(BD)同为反复发作性的慢性脑功能障碍, 二者具有相似的临床特征及病理机制, 围癫痫发作期的情感表现与BD发作期症状临床鉴别诊断是一个难点。研究表明二者互为共患因素, 可能存在潜在的共存机制如遗传学病因, 且均对患者的生活质量及社会预后造成负面影响, 应重视共患情绪障碍如BD的评估及管理。

关键词

癫痫;双向情感障碍;共患;儿童


中图分类号:R72 文献标志码:A 


作者单位:首都儿科研究所附属儿童医院神经内科,北京  100020
电子信箱:chenqianxhl@163.com


癫痫为慢性脑功能障碍,保护儿童患者的脑功能,诊断及改善患儿的情绪障碍极为重要。双相情感障碍(bipolar disorder,BD)是以反复发作的躁狂、轻躁狂和抑郁为主要临床特征的常见精神疾病。BD患者处于躁狂相时表现为情绪高涨、易激惹、思维奔逸等;而当处于抑郁相时则表现为情绪低落、兴趣缺乏、思维迟缓、食欲下降、失眠等,甚至自杀。BD患者发作间歇期常无明显的临床症状,情绪相对平稳称为缓解期。其病因及致病机制尚不明确。

BD与癫痫同为反复发作性的慢性脑功能障碍,研究证据表明二者互为共患因素,抑郁被证实为癫痫患者自杀的高危因素之一,其中可能包括单向病程仅表现为抑郁障碍的BD患者,抗抑郁治疗可能激活BD患者的躁狂相病程[1]。

1  癫痫共患BD的流行病学研究

1.1 癫痫共患情绪障碍 流行病学研究结果显示,情绪障碍是癫痫患者常见的精神共患,其在癫痫人群的患病率达20%~50%,高于一般人群。最新调查来自挪威患者登记处的数据,2008—2013年登记在册的0~17岁癫痫儿童及青少年共患1种及以上躯体及精神障碍者占80%,其中各类情绪行为认知障碍占42.9%[2]。笔者曾经观察142例8~16岁就读于常规学校的癫痫儿童共患1种及以上情绪行为障碍者占57.7%,其中共患抑郁障碍者14.6%,共患焦虑障碍者44.4%,以上共患病均对癫痫患儿生活质量造成负面影响[3-4]。
1.2 癫痫共患BD 情绪障碍分为两大类:单相抑郁障碍和BD。BD分为以下2个亚型:BD-Ⅰ型是指有躁狂或混合发作及重性抑郁发作,BD-Ⅱ型则是指仅有轻躁狂及重性抑郁发作,而无明显躁狂发作。其中抑郁症是癫痫患者最常见的精神共患病,其社区调查癫痫样本共患率为20%~30%,专科癫痫诊所为20%~55%。到目前为止,大部分的研究集中在单相抑郁与癫痫的共患调查,而癫痫共患BD的研究较少。既往认为癫痫患者多共患抑郁症,而共患典型BD者罕见[1]。Mazza等[5]发现癫痫患者罕见经典的BD-Ⅰ型,BD躁狂相的表现仅见于精神运动性癫痫发作后或者癫痫外科术后患者。近十年来,有学者对癫痫共患BD症状者的进行系统评估,结果显示其中仅1/6患者具有BD的双相病程。在普通人群中,BD-Ⅰ型的终生患病率为1%~2% 。BD谱系障碍(包括BD-Ⅰ型和Ⅱ型等)终生患病率为2.6%~6.5%。有研究者给127 800美国成人发放情绪障碍问卷,收回85 358份(67%)问卷,调查结果显示,美国癫痫患者存在双相性情感症状者占12%,是健康对照人群的6倍,是其他慢性疾病患者群的1.6~2.2倍,其他共存双向情感症状的慢性病依次为偏头痛(7%)、哮喘(6%)和糖尿病(3%)。另一项调查癫痫与神经精神和疼痛障碍的共患状况结果显示,许多精神疾病(包括BD)与癫痫共患,其中,癫痫人群中患有BD者是非癫痫人群的2倍之上[1]。Chang 等[6]在一项纵向研究中发现,新诊断的癫痫患者中,各类精神疾病的患病风险均有增加,其中以BD的患病风险最高,高于抑郁症的患病风险。
1.3 BD的诊断 癫痫患者诊断BD是个难点,发作频繁的癫痫患者是否真正存在BD或仅为BD的相似情感症状表现需要鉴别,心境障碍问卷筛查的BD患者经分析实际为发作间期的情绪障碍(IDD),又称为慢性抑郁症或心境恶劣,是指一种发作间期的慢性症状而未能满足DSM诊断标准的状况,可表现为以下8个主要症状:心境波动、烦躁不安、发作性兴奋、恐惧、焦虑、无力、疼痛交替和失眠,癫痫患者的抑郁障碍症状与单纯抑郁障碍患者的临床表现不同[7]。Mula等[8]经研究发现,在美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)精神障碍中, 重型抑郁症与IDD相关, 作者分别采用心境障碍问卷和Beck抑郁问卷来调查躁狂和抑郁症状以描述IDD的临床精神病理学特征,结果显示,心境障碍问卷较Beck抑郁问卷诊断IDD更具特异性, IDD相关的情绪不稳和易怒是BD谱系障碍的表现,而不是单相抑郁症。有学者推测IDD与BD之间存在关联, IDD可表现为进行性加重甚至符合重型抑郁的诊断标准[8]。诊断癫痫共患BD需要鉴别围癫痫发作期的行为异常, 如发作前的行为障碍、 发作后的行为改变及抗癫痫药物相关的躁狂状态。不同的研究方法所得的结果不同, 如Mula等[9]采用DSM-Ⅳ的BD诊断标准, 癫痫患者BD的共患率为12%, 采用DSM双相症状筛查量表的结果则为15%, 除去围发作期的“非真实BD”,以上两种方法筛查的BD的共患率分别为1.5%和2.0%。
1.4 颞叶癫痫共患BD 颞叶癫痫患者常在癫痫发作期和发作后出现躁狂症状,而且,躁狂患者发作后可留有颞叶或额叶损伤。额叶或者颞叶致痫区相关的癫痫发作常伴有“继发性躁狂”表现,机制与边缘系统的脑功能紊乱相关。由于大脑边缘系统参与调解情感、情绪及行为,颞叶癫痫是共患精神疾病(特别是情感性精神障碍)的高危因素。当颞叶癫痫患者仅表现为如嗅觉、听觉、味觉的错觉和幻觉,人格解体的感觉,强烈的情感发作如恐慌、恐惧和焦虑的局灶性癫痫发作时与精神病的发作鉴别较为困难,根据DSM-Ⅳ的定义该精神障碍是癫痫的发作表现而非共患的精神障碍,目前该分类系统仍存在争议,有学者认为这种分类方法忽略了癫痫患者神经及精神性发作的多样性。De Oliveira等[10]观察颞叶癫痫患者的神经精神性发作,除癫痫相关的发作外,存在BD者占10%,存在各种类型心境障碍者高达49%。
1.5 BD人群中癫痫的患病率 Forty等[11]的研究结果显示,BD人群自我报告患有癫痫者较健康人群高(3.4% vs. 0.5%,P<0.001),也高于复发性抑郁症人群(3.4% vs. 2.0%,P<0.05),结果显示BD-Ⅰ和Ⅱ型之间癫痫共患率差异无统计学意义(2.1% vs. 2.2%,P>0.05)。尚未见癫痫儿童BD共患状况的研究报道,需要精神科、癫痫病专科及儿科多学科合作完成。

2  癫痫和BD共患的遗传机制

2.1 基因变异 许多癫痫的致病基因已经被研究所证实,双生子和家系调查研究已证实BD具有遗传性,目前尚无研究显示癫痫与BD明确的遗传相关性。近年来,BD大样本病例对照全基因组关联研究(GWAS)虽然尚未发现可导致BD的单基因突变,但关注了一些相关的特定基因。例如一项研究对象包括6990例BD患者,经分析发现与BD相关的单核苷酸多态性(SNPs)包括编码L型钙离子通道α1C亚基因(CACNA1C)、钙通道基因CACNB2及CACNA1C,另外内含子区域功能尚不明确的ODZ4基因的SNPs也与BD明显相关[12]。研究发现BD的相关基因包括NCAN、RHEBL1、DHH、TRPC4AP、SYNE1、ZHF804A[13-14]。与BD和精神分裂症均相关的基因包括ITIH3 、ITIH4、ANK3、MAPK3和PBRM1[15-17]。大量研究已经证实,钠、钾、钙离子通道基因变异是癫痫与癫痫性脑病的致病基因,其中钙通道致痫的作用机制仍不清楚[18],例如CACNA1H基因(神经元电压门控钙通道亚单位)变异可独立导致癫痫仍未被证实[19]。然而,在240例BD患者的SNPs研究中,CACNA1H基因的19种不同的错义变异经分析与BD显著相关[20]。CACNA1H基因可能是遗传性全身性癫痫特别是儿童失神癫痫的致病基因,仍需进一步证实[19]。对啮齿类动物的研究支持钙通道功能障碍的致痫作用,CACNG2、CACNB4、CACNA2D2基因变异均可导致小鼠癫痫发作[21]。BD相关的基因中,ANK3基因证实与癫痫相关,例如有学者报道了新生ANK3错义突变,临床表现为Lennox-Gastaut综合征伴自闭症谱系障碍,研究已知ANK3具有AMPA受体重要的调节功能[22], Lopez等[23]通过动物实验证实编码锚蛋白-G的ANK3基因变异可导致小鼠基因剂量依赖地表现为BD、癫痫及猝死。另外,值得注意的是,上述研究关注的BD相关的基因MAPK3定位于常染色体16p11.2,该基因与癫痫的相关性需进一步研究证实。
2.2 基因组变异 随着生物学技术的发展及研究应用,研究已经证实每个个体均存在插入、缺失以及片段易位等基因组变异现象,其中较大片段的基因重复异常被称为拷贝数变异(CNVs),CNVs者较健康对照具有更高的神经或精神疾病的患病风险,与精神分裂症、自闭症、遗传性癫痫相关的热点CNVs如15q13.3或16p11.2有关,但与BD的关系证据仍不足。Georgieva等[24]研究发现368例BD患者存在CNVs者占4%(精神分裂症患者中存在CNVs者占8%),BD的CNVs“热点”变异包括16p13.3缺失以及两个16p11.2重复,作者与已报道的致病性变异进行比较分析后,发现致病性CNVs的发生率降到2.2%(精神分裂症降为4%)仅略高于对照人群(1.5%)。Green等[25]另一项包括2591例BD患者的大样本研究发现,CNVs表现为1q21.1重复,3q29 缺失以及16p11.2重复,结果进一步显示超过1Mb的大片段CNVs与BD相关。研究结果显示,15q13.3、15q11.2、16p13.11微缺失见于3%的遗传性癫痫患者,当癫痫伴有智力障碍时以上CNVs发生率增加至10%[26]。

3  癫痫共患BD的不良影响

3.1 医疗资源及经济负担 癫痫是世界范围内最常见的非感染性神经系统慢性疾病, 加重了个人、家庭及社会的经济负担, 1995年美国支付癫痫疾病的总费用为125亿美元。同样, BD是一种慢性的精神疾病, 排名世界卫生组织报告的致残疾病的第6位, 1991年美国支付 BD的总费用450亿美元, 其中用于BD患者的治疗和管理的直接费用占总成本的20%之下,实际上用于癫痫或者BD的心理社会干预等的费用可能更大。研究表明,与健康人相比,癫痫患者占用了更多的是医疗服务及医疗花费资源。癫痫患者共患精神障碍进一步增加了医疗资源的使用[1]。
3.2 生活质量下降 研究证实,癫痫患者生活质量低于健康人群,控制发作可有效改善癫痫患者的生活质量,此外,癫痫患者共患精神障碍、患者本身的羞耻感及来自社会的不理解、歧视甚至排斥是造成生活质量下降重要因素[1,3-4]。
3.3 自杀 癫痫人群存在自杀及自杀企图者占5%~14%,高于一般人群,其中颞叶癫痫包括手术后的患者自杀风险是一般人群的6~25倍[1]。有许多因素导致癫痫的自杀率升高。研究发现癫痫患者自杀除了发作类型、癫痫致痫侧别及起病年龄外,精神障碍共患是一个重要危险因素,二者共患者自杀者近半数。患有1种或多种精神疾病患者中存在自杀者占90%~95% 。Christensen等[27]的研究报道癫痫共患精神障碍(特别是情绪和焦虑症)时,自杀风险接近健康人群的14倍。BD自杀风险是一般人群的20~30倍[28]。

在过去,癫痫儿童共患精神障碍未被重视,神经科医师往往没有足够的时间充分调查和分析患者精神和情绪的主诉,多数癫痫患儿的精神共患病处于未经诊疗的状态,对共患病的忽略和不治疗既加重了患者家庭的经济负担,同时也是影响患儿生活质量低下、低社会功能、长期社会预后差的一个重要原因。

参考文献 (略)

2016-11-01收稿)


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