【头条】阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征致双眼视网膜中央静脉阻塞

眼科学大查房 2018-04-15 13:27:14

视网膜中央静脉阻塞(CRVO)是眼科第二大常见眼底血管疾病,特征为视网膜出血和水肿,多为单眼发病,视力呈不同程度下降。其发病的危险因素包括高血压、糖尿病、动脉硬化等全身疾病及青光眼等眼部疾病。近年来有少量报告显示,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)为CRVO发病的独立危险因素。可能原因是由于OSAHA患者长期未治疗,导致缺氧,进而引起高血压和红细胞增多症,其共同造成了患者的血液高凝状态,使双眼同时发病。临床医师建议,患者在治疗CRVO的同时应当积极治疗OSAHS。目前CRVO的眼科治疗方法主要包括抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、激素治疗和激光治疗等,但尚无确切证据证明全身使用抗凝剂的有效性,OSAHS的治疗方法主要以夜间使用持续正压通气的呼吸机治疗为主,有时使用辅助氧疗。

         

【关键词】 视网膜静脉阻塞;阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征;危险因素;高凝状态


1. 病例介绍


患者男,26岁,主诉“双眼视力下降4周余”。查体:最佳矫正视力(BCVA):右眼0.3,左眼0.4;眼压:右眼14 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),左眼12 mm Hg;眼前段未见异常,玻璃体腔清亮,眼底可见双眼视网膜火焰状出血,视网膜静脉高度迂曲扩张,视盘、黄斑水肿(见图1)。荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)示:臂-视网膜循环时间显著延长,双眼视盘高荧光,边界不清。由于视网膜出血可见显著的荧光遮蔽,限制了对灌注的评估。造影中期可见显著的视网膜血管迂曲扩张。造影晚期可见视盘高荧光持续存在和广泛的荧光遮蔽(见图2)。既往史:双眼近视约-2.00 DS,否认头眼部外伤史,全身病史及眼部疾病史。嘱患者行血常规检查,血常规示红细胞数为8.24×1012/L,血红蛋白含量为214 g/L,红细胞压积为66.4%,红细胞平均体积为80.6 fL。诊断为“双眼视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO),双眼黄斑水肿,屈光不正”。建议患者至内科就诊,内科医师诊断为“真性红细胞增多症、高血压病”。



2. 治疗方案


内科医师予以患者口服“别嘌醇、羟基脲和阿司匹林”治疗及放血治疗真性红细胞增多症,并且予以口服“苯磺酸左旋氨氯地平片”治疗高血压病。


眼科医师建议患者行双眼抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗。患者在考虑期间视力进一步下降,一周后复查,查体示右眼BCVA 0.2,左眼BCVA 0.16,遂行右眼抗VEGF治疗,左眼因当日患有急性结膜炎暂缓抗VEGF治疗。右眼球内注射3周后查体示右眼BCVA 0.5,左眼BCVA 0.1,右眼黄斑水肿较前明显减轻,左眼较之前无明显变化。再次行双眼抗VEGF治疗,本次治疗4周后复查示:右眼BCVA 0.4,左眼BCVA 0.25,双眼黄斑水肿明显减轻,出血部分吸收。此时复查血常规示红细胞数为7.92×1012/L,血红蛋白含量为215 g/L,红细胞压积为70.1%,红细胞平均体积为88.5 fL。内科治疗方案如前。


经治疗一个月后,患者自觉“右眼视力下降、视物变暗1周”,门诊查体示:右眼BCVA 0.05,左眼BCVA 0.16,裸眼视力:右眼数指/10 cm,左眼0.05。双眼玻璃体呈少量血性混浊,黄斑区水肿情况较之前加重。再次予以双眼抗VEGF治疗,右眼治疗后第一天右眼视力手动,左眼0.08,14 d后左眼行抗VEGF治疗,治疗后第一天右眼视力光感,左眼0.02。查体:双眼视盘水肿明显,视网膜水肿,出血未见减少,玻璃体腔出现少量陈旧出血。予以双眼球侧注射曲安奈德20 mg。复查血常规示红细胞数为7.40×1012/L,血红蛋白含量为216 g/L,红细胞压积为68.1%。


治疗三周后复查示,视力:右眼光感,左眼0.025,双眼玻璃体腔少量血性混浊,行双眼视网膜光凝术。光凝术3周后查体右眼无光感,左眼0.01,行左眼球侧注射曲安奈德80 mg。2周后患者左眼视力提高到0.025,右眼仍为无光感。因患者眼部病情控制差,建议患者再次至内科就诊及调整治疗方案。


内科医师反复询问病史后发现患者自幼时起体重不断增加,现体重115 kg,身高176 cm,体质指数(body mass index,BMI) 37.12 kg/m2(正常值18.5~24.9 kg/m2),且患者睡觉时打鼾伴呼吸暂停多年。患者至呼吸科就诊,诊断为“重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS),继发性红细胞增多症,高血压病(2级,高危)”。呼吸科医师予以多导睡眠监测,监测显示:平均血氧饱和度(SO2) 54.8%,最低25%,氧减饱和指数89.28次/h。血气分析示:酸碱度(pH)7.35,动脉血二氧化碳分压(PaCO2)59 mm Hg,动脉血氧分压(PaO2)56 mm Hg。应用双水平气道正压(Bi-level positive airway pressure,BiPAP)无创呼吸机通气治疗7 d,治疗后血氧监测:平均SO295.44%,最低SO2 86.8%,氧减饱和指数3.24次/h。复查血常规示红细胞数为4.25×1012/L,血红蛋白含量为168 g/L,红细胞压积为52.1 fL。


末次复查查体示:右眼视力无光感,左眼0.025(颞侧),双眼视盘轻度水肿,较之前有所减轻,视网膜血管白线,血管闭锁,火焰状出血大部分已被吸收。患者现夜间常规使用呼吸机辅助呼吸,缺氧症状得到缓解,血常规结果正常,眼部情况基本稳定,仍在随访中。


3. 病例分析


3.1 病例特点


该患者为青年男性,双眼同时发病,并且眼部病情较重。多次抗VEGF及激素治疗对眼部病情控制不佳,造成右眼黑矇。眼部病情变化和内科病情控制密切相关。按真性红细胞增多症进行治疗时,血常规中红细胞总数等相关指标下降速度缓慢,下降幅度小。与此同时,眼部病情多次反复,视力最终呈下降趋势。在诊断为重度OSAHS,使用呼吸机治疗1周后,血常规红细胞总数及血红蛋白含量下降至正常范围,同时眼底视盘水肿及黄斑水肿也得到显著改善。


由于该患者呈肥胖(BMI>35 kg/m2)合并OSAHS病征,可以诊断为Pickwickian综合征。患者睡眠呼吸暂停综合征长期未经治疗造成严重的缺氧状态,进而引起高血压和代偿性的红细胞增多症。高血压可以造成血管的内皮损伤进而造成全身小动脉管壁病变,而红细胞增多症引起血液流变学的改变,以上两种病症(高血压和红细胞增多症)共同造成了患者的血液高凝状态。在这几个因素的综合作用下,患者双眼同时发病并且病情严重,在眼科的积极治疗下眼部病情仍不断反复并且难以控制。内科治疗没有明显效果时,患者的高凝状态没有得到改善从而导致眼科治疗没能取得良好的治疗效果,最终导致了患者的不良转归。考虑患者右眼严重视盘水肿及CRVO导致非动脉炎性缺血性视神经病变。


3.2 视网膜静脉阻塞(RVO)概述


视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)尤其是CRVO常常会合并内科疾病,已经得到广泛地认识和重视。RVO常合并系统性血管疾病,如高血压、动脉硬化、高脂血症、糖尿病、红细胞沉降率和凝血异常等[1]。对于RVO的治疗不仅包括眼部治疗,还包括所有明确的潜在的系统疾病的治疗。其中CRVO患者的高凝状态在眼部发病中起到了很大的作用,因此,有学者支持在治疗CRVO时应使用抗凝药[2],也可以考虑使用维生素来改善高同型半胱氨酸血症[3-5]。其他影响CRVO发病的危险因素包括青光眼、眼内压、眼轴、炎症等。


目前RVO的治疗主要包括抗VEGF治疗[6]、激素治疗和激光治疗等。近几年,为了改善RVO的预后,国内外学者研究了其发病原因,希望从病因上对RVO进行治疗,以期望获得良好的预后。其中,有学者认为视神经入口解剖结构的特异性(视神经、巩膜环、筛板形成了解剖学上的“瓶颈样结构”)可能是引起CRVO的病因之一[7-9]。基于上述理论, 2001年Opremcak等[7]提出,为了解除CRVO在筛板处的受压,可采取放射状视神经切开术治疗CRVO,但是其临床疗效及作用机制仍存在较大的争议[10],故该方法并未被广泛应用。


3.3 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征概述


睡眠呼吸暂停低通气综合征( sleep apnea-hypopnea syndrome,SAHS)指由于睡眠时频发呼吸暂停导致低氧血症和睡眠紊乱, 从而引起的一系列病理生理改变及日间不适症状,该疾病以OSAHS最为常见[11]。国外的一项调查发现,OSAHS在男性和女性中的发病率分别为3%~7%和2%~5%[12]。OSAHS引起的主要的病理生理改变是低氧、高CO2血症及睡眠结构紊乱,从而引起全身多系统的损害。OSAHS为全身性疾病症候群。该疾病常常会合并高血压、高尿酸、肥胖、认知功能损害、代谢综合征等。OSAHS的发病原因主要是睡眠时上呼吸道的阻塞或狭窄造成的,常见的原因包括肥胖、鼻息肉、扁桃体肥大、舌体肥大、下颌后缩、小颌畸形等。当患者呈肥胖合并OSAHS时,医学上称其为肥胖低通气综合征(obesity hypoventilation syndrome,OHS)。早在1836年英国小说家狄更斯小说里就准确的描述了一个OHS的小男孩。他全身浮肿,面色紫红,性格怪异,一天中大部分时间在吃和睡中度过,平常很难将其从病态的睡眠中唤醒,并且睡眠时常发出响亮的鼾声。1956年,Burwell等人将其命名为Pickwickian综合征[13],现多命名为OHS。OHS定义为肥胖患者(BMI≥30 kg/m2)日间呈高碳酸血症和低氧血症(PaCO2>45 mm Hg 及 PaO2<70 mm Hg)并合并睡眠呼吸障碍,同时不合并其他引起低通气的原因。国外关于OHS的发病率有许多研究,研究结果从10%~20%不等[14-20]。而一项Meta分析甚至得出,在BMI>35 kg/m2的患者中OHS患病率高达31%[21]。


肥胖损害呼吸的机制主要是限制性的通气障碍、呼吸肌力量的减弱以及通气反应的消失[22]。患者的病理表现包括上呼吸道梗阻[23],肺部顺应性降低[24]等。OHS患者常由于急性呼吸性酸中毒引起的慢性缺氧急性加重被收入重症监护治疗病房(ICU),或由临床睡眠专业医师于门诊诊断。通常极度肥胖(BMI>40 kg/m2)、睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)高及睡眠过度的人群均会出现OSAHS的典型症状,即响亮的鼾声、夜间窒息感发作伴可见的呼吸暂停、过度的白天睡眠以及晨起头痛[25]。体格检查可以发现,多血质的肥胖患者合并增大的颈围,拥挤的口咽部结构,心脏听诊时显著的肺动脉瓣第二心音(P2)亢进(但常常由于肥胖而很难听到),以及下肢水肿。其中Shepard等[26]人发现颈围的增大可能是呼吸暂停和打鼾的决定因素之一。颈部的肥胖使咽部不稳定性增加,甚至出现咽部肌肉塌陷,增加上呼吸道梗阻的可能性,最终引起OSAHS。所以,在进行体格检查时应特别注意肥胖和颈围的检查,这些体检数据常提示患者是否患有睡眠呼吸暂停以及是否需要手术治疗。


OHS患者常常合并全身多系统疾病,如代谢综合征、2型糖尿病[27]、高血压[28]、甲状腺功能减退[29]、体内性激素等激素紊乱[30]、认知功能损害[31]、肢端肥大症等。


临床中有许多患者像本病例中的患者一样因为OSAHS的并发症而到相关专业门诊就诊,反复诊治效果不佳才到睡眠专业门诊就诊。目前,OHS的治疗方法主要以夜间使用持续正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)的呼吸机治疗为主[32],有时可以使用辅助氧疗[33]。对于一些肥胖的患者通过手术治疗来降低体重也能取得不错的效果[33]。


3.4 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和视网膜静脉阻塞(RVO)


随着人们对OSAHS的了解和重视,近几年开始有学者报告睡眠呼吸暂停和RVO之间的关系。首先,OSAHS和RVO共有的危险因素包括高血压、糖尿病、动脉硬化等。Glacet-Bernard等[34]人在63例RVO患者中对有OSAHS危险因素的30例患者进行筛查发现,77%的RVO患者合并OSAHS,并且在23例RVO合并OSAHS患者中,22例为本次RVO发病后新诊断为OSAHS。另一项研究则显示,OSAHS患者中RVO的发病率较对照组明显升高(0.22%对0.13%),提示OSAHS有可能是RVO发病的独立危险因素[35]。


除此之外,OSAHS的局部和系统影响也可以解释RVO的发病和进展。OSAHS所带来的血流动力学的改变可能导致出现RVO的一系列事件。OSAHS所致的生理学效应包括夜间低氧血症,高碳酸血症以及呼吸做功。视网膜和视神经的静脉灌注都是通过视网膜中央静脉,而后者和视网膜中央动脉共用一个血管鞘膜。低氧血症诱导视网膜中央动脉血管舒张,进而压迫了同在鞘膜内的视网膜中央静脉及其回流[36]。高碳酸血症诱导了脑血管舒张造成颅内压升高,并且有时可造成脑脊液压力的升高,最终导致了视盘水肿以及视盘的静脉压升高[37,38]。这些因素可能会导致视网膜和视盘血液循环的减慢,从而造成血液的高凝状态,二者形成恶性循环,这一改变被认为是RVO发病的病理基础[39]。此外,血管中氧气和二氧化碳的较大波动可能会损害视盘和视网膜血管的自动调节功能。对抗阻塞气道的呼吸做功常常会导致患者觉醒,进而激动交感神经系统造成睡眠障碍。这些事件都可以造成短期内动脉压的升高从而导致剧烈的血流动力学改变。鉴于此时静脉内血流已经十分缓慢,这种继发于睡眠障碍的视网膜中央动脉血流动力学反复的改变可能会导致其伴行的扩张静脉的阻塞。另外,这种血管功能的改变可以损害视网膜血管的自动调节能力,使血管更易发生缺血。


继发于睡眠障碍的作用还包括激动交感、氧化应激、血管内皮功能不良,血小板聚集、炎症以及代谢异常。以上这些因素还可以归因于高凝状态的进展和RVO的进展。


但是目前关于OSAHS是否影响RVO的病程、预后以及对侧眼的发病尚缺乏相应的研究。


(其余内容略)。


本文作者为  北京大学人民医院眼科,教育部视觉损伤与修复重点实验室 

姚昱欧   曲进锋*  黎晓新,本文已发表在《眼科学大查房》上。


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