2017年APCM-ISPD暨中华医学会肾脏病学分会血液净化论坛 系列回顾（六）

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讲者简介:刘必成，现任东南大学附属中大医院副院长，东南大学肾脏病研究所所长，内科学系主任，东南大学特聘教授。，江苏省肾脏病学会前任主任委员，中国肾脏病医师协会常委。荣誉：，江苏省突出医学成就奖获奖者。

2017年3月25日上午，东南大学肾脏病研究所所长刘必成教授作了题为《CKD血管钙化机制及诊治进展》的专题报告。现将主要内容整理如下：

（一）血管钙化的定义与分类:

血管钙化是钙盐沉积在动脉壁的一种病理表现，是CKD-MBD的重要组成成分。血管钙化分为营养障碍型钙化及调节型钙化两大类型。调节型钙化又分为内膜钙化（AMC）、混合型、中膜钙化（AMC）三种。内膜钙化主要在动脉粥样硬化基础上形成，因此容易造成管腔狭窄、斑块破裂，引起心肌缺血、心肌梗死。CKD病人血管钙化属中膜钙化。

（二）血管钙化是如何引起的？钙磷代谢紊乱与血管钙化关系：

CKD病人血管钙化的机制目前尚不清楚，主要包括：钙磷代谢学说、异位成骨、血管重塑学说等。

钙磷代谢紊乱学说：CKD患者容易出现低血钙、高血磷，进而导致甲状旁腺增生、PTH升高；治疗时应用活性维生素D、含钙的磷结合剂后造成高血钙、高血磷，这是形成血管钙化的重要诱因。尿毒症环境（包括高钙高磷、尿毒症毒素及外源性维生素D等）会导致血管平滑肌细胞钙沉积、诱导血管固有细胞凋亡及钙化核形成、下调钙化抑制物进而引起血管钙化。CKD早期患者，Klotho基因表达下降、维生素D产生减少，PTH、FGF23增多。而Klotho缺乏易导致血管中膜钙化。基质小泡是钙化沉积的基础，体外细胞培养发现，血钙浓度可以调节基质小泡的形成。基质小泡促进血管钙化。

  PTH如何引起血管钙化：为探讨PTH对血管钙化的影响，大鼠动物实验发现，PTH诱导后其软骨细胞标志物、软骨基质表达增高，而这些皆可以被西那卡塞抑制。体外研究中，使用PTH刺激主动脉内皮细胞后，软骨基质表达显著增加，细胞内钙含量也增加，进而促进血管钙化形成。为了明确软骨基质细胞是否为内皮细胞来源，在体外实验中将内皮细胞标记后，持续予PTH注射，并追踪标记的内皮细胞是否参与软骨基质的形成，最后证实了PTH可诱导内皮细胞向软骨基质转化，促进血管钙化的发生。研究发现，β-catenin信号途径可能调节PTH所诱导内皮间充质转化（EndMT）及向软骨分化的过程。

       循环钙化细胞与血管钙化：近年发现，血管钙化是骨与血管间的一个动态转化过程。骨折后或血管中一些循环细胞可以转化成钙化细胞。这些循环的钙化细胞在一定条件下会沉积在血管壁造成血管钙化形成。因此血管钙化是一个与钙磷代谢、PTH或微炎症有关的多因素生物过程。

（三）血管钙化的诊断、评估及危险因素：

在2014年慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导中指出：骨外钙化（血管钙化、心瓣膜钙化、软组织钙化）评估是CKD-MBD的重要内容。对于有显著高磷血症、透析等待肾移植及CKD5D期患者皆需行血管钙化评估。可通过侧位腹部X线片、超声心动图、多层螺旋CT完成评估。当CKD3-5D期患者合并血管/瓣膜钙化时，需列为最高心血管疾病风险级别。血管钙化防治的危险因素评估包括高血压、糖尿病、高脂血症、贫血、营养不良、肥胖、吸烟等。高磷血症、高钙血症、继发性甲状旁腺亢进更是慢性肾脏病相关的危险因素。

（四）血管钙化如何防治：

        应针对上述血管钙化的危险因素给予防治。高磷血症患者需控制饮食磷的摄入、强化透析及合理使用磷结合剂。KDIGO指南关于磷结合剂的应用建议：CKD3-5期非透析患者通过限制饮食磷的摄入后，血磷水平仍高于目标值，而血钙水平在正常范围或降低，建议使用含钙的磷结合剂；CKD5D期患者通过限制饮食中磷的摄入和充分透析后仍无法控制血磷水平，而血钙水平在正常范围或降低，建议使用含钙的磷结合剂；CKD3-5D期合并高磷血症的患者，若高钙血症持续存在或反复发生，不推荐使用含钙的磷结合剂。若合并动脉钙化、无动力性骨病或血清iPTH水平持续过低，建议限制含钙磷结合剂的使用。

司维拉姆是非含钙的磷结合剂，有研究表明可以显著减慢血液透析患者血管钙化的形成。骨化三醇、帕立骨化醇等维生素D类似物动物实验中证实可以减慢CKD小鼠的血管钙化。拟钙剂（西那卡塞）临床研究证实可有效降低PTH、血钙、血磷，改善骨代谢及减轻血管钙化。ADVANCE研究（N=360）证实西那卡塞可以显著降低患者血钙、PTH水平及冠状动脉钙化的发生。2012年EVOLVE研究（N=3883）观察了西那卡塞对透析患者心血管事件的影响，通过RCT研究将伴有继发性甲旁亢（iPTH平均693pg/ml）的患者分为西那卡塞治疗组及安慰剂组，均可灵活选用磷结合剂和/或活性维生素D，结果发现，西那卡塞可以显著降低血钙水平、PTH水平及钙磷乘积，但对血磷水平无显著影响。

      同时需要关注CKD高钙血症的发生。CKD患者高钙血症的原因包括药物引起、高钙透析液、甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤等。在患者使用活性维生素D及其类似物过程中，需监测血钙血磷水平，避免高钙血症及高磷血症的发生。

因此，CKD患者为了防治血管钙化，需合理使用药物、严格控制血磷及血钙水平达标、合理应用拟钙剂及适时地甲状旁腺手术来防治继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的发生。

撰稿：北京大学人民医院肾内科 蔡士铭

图片来源于网络

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