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中性粒细胞胞外网络促进癌症转移 | Science Translational Medicine 论文推荐

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研究人员发现中性粒外网络能够帮助癌细胞转移,而注射具有具有脱氧核糖核酸酶I涂层的纳米颗粒能够消除这种作用。



来源 scientist


一篇2016年10月19日发表在 Science Translational Medicine 上的研究显示癌症细胞利用中性粒细胞释放的 DNA 纤维网状结构(neutrophilextracellular traps , NETs)促进自身转移,然而在小鼠体内注射装载了 DNA 降解酶的纳米颗粒能有效的破坏该网络,从而限制癌症的转移。


伦敦弗朗西斯克里克研究所的癌症生物学家 Ilaria Malanchi 说,“该研究表明转移性的乳腺癌细胞能够诱导中性粒细胞产生胞外 DNA 絮状网络(NETs),更重要的是他们找到了一种能够靶向性抑制中性粒细胞促转移活性的方法,但是这种手段是否对于癌症病人有帮助还需要进一步研究。”


指导这项研究的来自纽约冷泉港实验室的 Mikala Egeblad 指出,中性粒细胞是白细胞亚群中数量最多的一种,它是一种固有免疫细胞,常常作为抵抗感染的第一道防线。但是在癌症研究中,这种细胞并没有像其他免疫细胞比如巨噬细胞、T 细胞那样得到足够的关注。而针对中性粒细胞为数不多的研究却说法不一,有些研究指出中性粒细胞能够杀伤癌症细胞,但有些却指出中性粒细胞能够帮助癌症细胞转移。


所以,能够搞明白中性粒细胞对于癌症转移到底起何作用是十分重要的。化疗能够随意地杀伤大量中性粒细胞继而引发会有生命威胁的嗜中性粒细胞减少症,因此,病人不得不时不时补充一些能够促进中性粒细胞生长的药物。如果这些细胞实际上在帮助肿瘤转移,那么,像这样增加它们的数量很有可能会带来意想不到的后果。


为了验证中性粒细胞是否在肿瘤转移中起作用,Egeblad 和同事 向健康的小鼠中注射了两种不同的乳腺癌细胞,一种有转移性,另一种没有。他们发现具有侵袭性的细胞招募了大量的中性粒细胞,这些聚集在癌症细胞周围的中性粒细胞产生了大量的 NET,一种由中性粒细胞释放、意在诱捕并杀死细菌和其他病原的胞外 DNA 纤维网络。

 

研究人员在乳腺癌病人的活检组织样本中发现,无论是原位肿瘤还是转移后的肺组织中都有 NET 的形成。并且,肿瘤的侵袭力越强,就越有可能在样本中发现 NET。


在细胞培养实验中,研究人员发现中性粒细胞 NET 增强了转移性乳腺癌细胞的侵袭力,并且通过脱氧核糖核酸酶I的降解能够消除这种侵袭力增强的影响。为了在小鼠活体中验证这种疗法的可行性,他们制作了具有脱氧核糖核酸酶I涂层的纳米颗粒,并将纳米颗粒打进预先注射了具有侵袭力的乳腺癌细胞的小鼠体内。不出所料,这些微粒能够很大程度上阻止乳腺癌细胞扩散到常见的转移灶——肺部九只实验组小鼠中有三只没有发生肺部转移,剩下的六只和注射了没有装载脱氧核糖核酸酶I纳米颗粒的十只对照组小鼠相比,肺部转移程度大大减轻。


没有参与此项研究的希伯来大学的 Zvika Granot 说,“在某种程度上来讲,他们已经研究出了一种药物,最起码在小鼠体内这种纳米颗粒疗法能够阻断转移扩散,这为肿瘤转移的治疗带来了新的希望。”


迄今,NET 到底是如何促进癌症扩散的还不是很清楚。但是 Egeblad 和同事们猜测,这些 DNA 纤维网很有可能充当了中性粒细胞释放的蛋白降解酶的绞刑架。当宿主被感染时,这些酶会自然而然地损毁被抓进去的微生物,但是在癌症中,它们很有可能会损毁宿主组织,从而为癌症细胞的扩散铺路。下一步是更加深入的研究这些 NET 是如何发挥作用的。


文章来源:http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/47301/title/Nixing-NETs-to-Prevent-Metastasis/

 



论文信息


【题目】Cancer cellsinduce metastasis-supporting neutrophil extracellular DNA traps

【作者】J. Park et al.

【期刊】Science Translational Medicine

【日期】2016.10.19

【DOI】10.1126/scitranslmed.aag1711

【论文摘要】Neutrophils, the most abundant type of leukocytes in blood, can formneutrophil extracellular traps (NETs). These are pathogen-trapping structuresgenerated by expulsion of the neutrophil’s DNA with associated proteolyticenzymes. NETs produced by infection can promote cancermetastasis. We show that metastatic breast cancer cells can induce neutrophilsto form metastasis-supporting NETs in the absence of infection. Usingintravital imaging, we observed NET-like structures around metastatic 4T1cancer cells that had reached the lungs of mice. We also found NETs in clinicalsamples of triple-negative human breast cancer. The formation of NETsstimulated the invasion and migration of breast cancer cells in vitro.Inhibiting NET formation or digesting NETs with deoxyribonuclease I (DNase I)blocked these processes. Treatment with NET-digesting, DNase I–coatednanoparticles markedly reduced lung metastases in mice. Our data suggest thatinduction of NETs by cancer cells is a previously unidentifiedmetastasis-promoting tumor-host interaction and a potential therapeutic target.

 

论文链接:http://stm.sciencemag.org/content/8/361/361ra138.full


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