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是鬼使神差,还是厚积薄发?——华法林的诞生 | 协和八

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小编按

钱钟书曾道:「天下没有偶然,偶然不过是化了妆的、戴了面具的必然」,华法林的华丽转身恰恰印证此理。

一个时代的背影

在过去的大约半个世纪里,华法林(Warfarin)一直是口服抗凝药物的代表和支柱,垄断着全球的口服抗凝药市场,是口服抗凝药江湖中的「霸主」。据统计,每100个英国人,长期使用华法林的比例高达1%,而在80岁以上人群中,该比例更是达到了8%。2008年,全球的华法林销售总额高达5.27亿美元,考虑到该药低廉的价格,这个数额相当惊人。然而,在看似繁荣的背后,随着新型口服抗凝药物(例如利伐沙班、达比加群等)的研发成功以及包括拜耳等医药巨头的资本运作,新型口服抗凝药物的临床试验方兴未艾,不断挑战华法林的霸主地位。从数据上看,尽管全球抗凝药物市场整体呈增长趋势,但华法林的全球销售额却直线下降,2013年仅剩1.47亿美元。与此相对应,仅2015年,利伐沙班单药的全球销售额就已经突破了40亿美元。有资本公司甚至预测,尽管在全球抗凝药物市场持续扩张的背景下(预计到2021年,全球抗凝药物市场容量将达到200亿美元),到2021年,华法林的全球销售额可能降低为0。这样的预测可能略有些夸张,但事物的确难逃兴衰的基本规律:所谓「沉舟侧畔千帆过」,随着新型口服抗凝给患者提供更安全、更方便的治疗时,或许,我们真的能见证华法林时代的终结。那么,在这「改朝换代」的历史时刻,我们可能真的有必要回顾一下这个伟大时代的开端。

图1. 20世纪30年代,排队等待接济的美国群众

从一场暴风雪中的偶遇开始

20世纪30年代,是美国历史上最黑暗的时代,席卷资本主义世界的经济危机正将美国人民置于「水深火热」之中(图1)。在这群不幸的人当中,有一位叫Ed Carlson的威斯康辛州农夫尤其不幸,他宝贵的资产——数头奶牛被一种当时被称为「甜苜蓿病」(Sweet clover disease)的怪病夺走了生命。接近崩溃的Ed Carlson在一场暴风雪中,用卡车载着一头死亡的奶牛,一桶来自于死亡奶牛的不凝血,100磅(约45千克)甜苜蓿干草,跋涉300余公里,来到了当地的农业试验站。之所以携带这样奇怪的组合,是因为在过去10年中,人们对「甜苜蓿病」这一严重威胁北美畜牧业的疾病已有了一定的认识:牲畜进食发霉的甜苜蓿干草后,会在大约15天左右出现出血表现(轻微外伤后出血不止,甚至自发性出血,血液难以凝固),并在30到50天内死亡;如果避免食用发霉的甜苜蓿干草,或者是发病后对牲畜进行输血治疗,则有一定的防治效果。然而,虽然发现了上述现象,具体的原因则仍然是个谜,沉睡10年,无人破解。

风雪中的农业试验站,仅有一个办公室开着门,里面是Karl Paul Link,一位威斯康辛大学的生物化学学家。跟Ed Carlson一样,Karl Link也有他的不幸,他在旅欧期间罹患结核。而那个时候,结核病的治疗是非常困难的【注:中国人民熟知的白求恩曾因结核病于1927年在美国纽约住院长达1年,在常规疗法无效,病情持续恶化情况下,他毅然采取危险的「人工气胸法」治疗,方得以恢复】。事实上,直到1978年Karl Link去世,结核病都一直困扰着他。于是,在广袤北美草原的一场暴风雪中,痛失牛群的农夫Ed Carlson推开了罹患结核的Karl Link办公室大门,为一个月前恰好刚刚开始对「甜苜蓿病」产生兴趣的生化学家送来了死牛、不凝的牛血和发霉的干草,拉开了传奇药物——华法林时代的序幕。

虽然在初次见到Ed Carlson时,Karl Link能给他的建议还仅仅是避免牲畜食用发霉的甜苜蓿干草,但经过6年艰苦卓绝的努力,到1941年时,Karl Link已经发现了「甜苜蓿病」的元凶:甜苜蓿中含有的天然香豆素(coumarin),虽然香豆素本身并不具有抗凝作用,但在真菌(发霉)的作用下,会被氧化为双香豆素(dicoumarol),而后者则会干扰维生素K依赖性凝血因子的功能,引起出血。在经济景气时期,牧民们不会将发霉的草料喂给动物,而是重新更换干燥的草料,因此「甜苜蓿病」的问题并不突出;但是在经济萧条时期,牧民无力替换发霉的饲料,所以该问题就突显出来。至此,困扰北美牧区近20年的怪病之谜得以完美解谜。

从灭鼠药到口服抗凝支柱药

二次世界大战期间,美国鼠患严重,亟需有效的灭鼠手段。1945年,因「胸膜炎」住院休养的Karl Link想到了采用双香豆素的衍生物作为灭鼠药的主意。因为双香豆素起效太慢(患「甜苜蓿病」的牲畜30-50天后才死亡),所以Karl Link与其合作者在筛选了上百种双香豆素衍生物后,最终在1948年找到了苄丙酮香豆素,作为理想的灭鼠药。由于这项艰苦的研究工作是在WARF(Wisconsin Alumni Research Foundation,威斯康辛大学校友基金会)的资助下完成的,所以将这种香豆素(coumarin)衍生物命名为Warfarin(WARF-:基金会;-arin:香豆素的词尾),沿用至今。作为灭鼠药,华法林取得了巨大成功(图2)。也是后续效果更强的灭鼠药溴敌隆(又称「超级华法林」)的原型药物。

图2. Karl Link和手中的华法林,图中「kill rats」意为杀死老鼠Br J Haematol. 2008Jun;141(6):757-63. 

随着华法林在灭鼠事业上的巨大成功,也逐渐有医师开始尝试将该药用作临床上的抗凝药物。但作为「灭鼠药」的标签,让普通大众在接受该药的问题上存在一定困难。转机出现在1955年,二战英雄、五星上将、时任美国总统的,接受了华法林治疗。这一事件增加了民众对于华法林的接受程度,于是逐渐有了后面我们所熟知的华法林用于临床治疗的故事。尤其是在上个世纪80年代,世界卫生组织(WHO)推荐采用国际标准化比值(INR)监测华法林疗效后,克服了制约华法林广泛应用的剂量控制问题。自此,全世界范围内正式迎来了华法林一统口服抗凝药物江湖的时代,持续至今。


图3.

历史的启示


回顾华法林的发现史,我们饶有兴趣的发现了许多貌似偶然的事件的堆叠:经济的寒潮让农户无力更换发霉的牧草;绝望的农夫突发奇想,冒雪驱车数百公里,在不起眼的地方农业试验站偶遇一位刚刚在1个月前开始对「甜苜蓿病」感兴趣的生化学家;由于罹患疾病,不得不住院休养的科学家研究起了灭鼠药物;全民英雄、美国总统在任期内心梗,得到了该药的帮助。然而,偶然中似乎总是在冥冥中存在必然:美国从1875年就开始建立起了遍布全美的农业试验站体系,重视基础科研和农业应用,为Ed Carlson与Karl Link历史性的会面创造了机会;虽然威斯康辛州不是美国经济发达的地区(在全美的GDP排行中,类比中国,大概相当于江西省),却因为重视教育,伫立着一所始建于1848年的,目前在全球综合大学排行中排在53名(北京大学排71名)的著名大学,这所大学不但给故事的主人公提供了科研的场所和条件,而且它的校友基金会也恰好为华法林的研究提供了经费支持(并为这个写入医学史的药物冠名);虽然Karl Link罹患肺结核,但他坚持不懈,不断尝试,哪怕是在住院休养期间也心系研究……因此,华法林的故事,不但为我们揭示了科学研究从现象(牲畜出血死亡)到本质(双香豆素抗凝作用),从实验室(发现双香豆素的化学结构,并合成其衍生物)到商业(灭鼠药)及临床应用(口服抗凝药「霸主」)的一般规律;还指出了良好的基础教育和基础科研条件,以及充分的经费支持,是催生划时代意义发明的重要条件华法林的故事也许即将落幕,但新型口服抗凝药的故事才刚刚开始,我们有幸见证了一个时代的辉煌,而且即将有幸迎来一个新的时代。

参考文献

[1] John A. Garraty, The Great Depression (1986)

[2] Br J Haematol. 2008 Jun;141(6):757-63. 

[3] Clin Appl Thromb Hemost. 2001 Oct;7(4):269-75.

[4] Circulation 1959;19:97-107.

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题目来源:临床执业医师资格考试往届真题

本期主播:铩羽

作者:北京协和医院血液内科 张路主治医师

编辑:昨叶何草


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