[APASL乙肝新药]直接抗病毒药物值得期待

　　《国际肝病》：请分享一下您正在进行的治疗乙型肝炎的直接抗病毒药物(DAAs)课题研究？

　　Stephan Urban教授：我的实验室是基础科学实验室，已经对病毒和细胞培养、原代肝细胞进行了二十多年的研究，尝试了解病毒的复制机制以研发可能干扰复制的新疗法和新药物，其中我们最感兴趣的是病毒侵入。几年前，来自中国北京的一项具有里程碑意义的研究发现了病毒入侵受体，在此基础上我们有了现在的细胞系，并开展了进一步的研究。

　　过去10年中，我们所进行的工作是研发一种阻断该受体的病毒包膜肽，它是一种非常有效的侵入阻断剂，称为Myrcludex B。该药物现在已经从学术理论阶段发展到临床试验阶段，Myrcludex B治疗乙型肝炎的Ⅱ期临床试验已经在美国AASLD年会上报告。

　　此外，该药物在丁型肝炎中的应用也是我们的研究重点。这是第一种不同于其他现有治疗方案（如替诺福韦）的药物，它可以直接干扰丁型肝炎病毒（HDV）和HBV的感染，从而阻止乙型肝炎共价闭合环状DNA（cccDNA）的合成和丁型肝炎的RNA合成。目前欧洲和俄罗斯正在进行190例受试者的Ⅱ期临床试验。HDV感染是一种被低估的疾病，我相信如果在中国进行HDV检测，会发现很多丁型肝炎患者。可能有5%甚至更多比例的乙型肝炎患者合并感染HDV，这可能也是丁肝引起广泛关注的原因所在。也因此我们的细胞系引起了广泛的兴趣。现在业内许多大型制药公司正在研发此类新药，正如HCV一样，可以用复制子系统进行筛选，一次可筛选几万、几十万种候选化合物。

　　《国际肝病》：还有哪些新的直接抗病毒药物值得关注，包括正在临床试验中的治疗性疫苗？

　　Stephan Urban教授：目前还有一些候选药物：

　　①衣壳和核衣壳抑制剂，它们具有不同的作用模式，可以阻止衣壳组装，研究显示它不但能减少患者血液中的病毒DNA，也能减少血清中的病毒RNA；由于它与核苷（酸）类似物（NA）的作用机制不同，有可能可以与NA联合应用来治疗乙型肝炎。

　　②乙肝表面抗原(HBsAg)释放抑制剂，如果可以治疗性地抑制细胞内HBsAg抗原产生，则有可能重新激活免疫系统，利用siRNA方法，现在有一些处于早期发展阶段的小分子，结果很令人振奋。抑制HBsAg抗原有助于恢复慢性感染患者的免疫系统，有望实现根治性治疗。在我看来，乙型肝炎的根治即对病毒进行免疫控制，对于是否真能克服cccDNA的持久性或者将其消除，我持怀疑态度。

　　不过不幸的是，其中一个试验由于安全原因已经彻底终止。不过其他公司的类似试验还在进行，因此直接干扰HBsAg转录是否可减少HBsAg抗原很快就能得到证实。我认为，无论是否真正导致抗原丢失或是免疫反应是否适合控制感染，早期的转录途径都将是一个更快的方法，我们将拭目以待。

　　另外，还有一些我们还不了解的新药已经处于早期研发阶段，如一个非常有趣且可能的目标--病毒X蛋白。X蛋白调节cccDNA的转录，并且最近研究显示它具有非常特殊的机制。如果找到可以靶向X蛋白的药物，将非常有意义。另外，也可以减少HBsAg抗原表达，但必须经过长时期的临床试验验证。

　　在进入临床试验的这些新药中，我认为Myrcludex B是最成熟的药物之一。

　　《国际肝病》：是否有很多研究团队在进行与你们相同方向的研究？

　　Stephan Urban教授：是的，从HCV领域到HBV领域目前的确有很明显的转变，并且引发了极大的关注，在HCV根治性治疗和细胞培养后的转变是巨大的。我从来没有在一个领域经历过如此有趣的变化。公司和学术界还有很多工作要进行，最终患者将会获益。当然，临床数据的公布在时间上会有一些延迟，但对于未来2~3年内的巨大变化我非常乐观。我们将继续对病毒进行研究，患者可从科研发展中更好地获益。

　　《国际肝病》：针对在中国举行的2017年APASL会议，请谈谈您的感想？

　　Stephan Urban教授：包括本届会议和AASLD、EASL在内，我个人对中国乃至亚洲开展的很多研究都印象深刻。我一直非常赞成并推荐在中国举办大型会议。例如，我们举办的乙型肝炎分子生物学会议，最初在美国举办，后来改成美国、欧洲、亚洲轮流举办，每三年轮换一次。我认为将各国的科学家聚在一起进行学术交流是非常重要的，我们需要了解研究者所在国家的临床挑战。