神经综述：运动神经元病的特殊亚型：孤立性球部表型肌萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束的神经系统变性疾病，可由球部起病或肢体起病，临床上表现为进行性加重的肌肉萎缩、无力和锥体束征，大部分患者在发病2-3年后死于呼吸衰竭。一般而言，球部起病的ALS患者临床预后往往较肢体起病的患者差，生存时间多小于24个月。与之相反，临床表现局限于某一脊髓节段的ALS亚型如连枷臂综合征(flail arm syndrome，FAS)和连枷腿综合征(flail leg syndrome，FLS)则有着较好的临床预后。然而，近年来部分临床研究发现，有少数球部起病的患者肢体功能可保留相对较长时间，与前述典型球部起病的ALS患者相比，他们预后实际上并不差，因而被称为“孤立性球部表型ALS”(isolated bulbar phenotype of ALS，IBALS)。目前针对IBALS患者的临床研究为数甚少，其病生理机制也尚不明确。现将相关研究进展综述如下。

一、IBALS的研究历史与流行病学 

早在1868年，Duchenne就用“孤立性球麻痹”(isolated bulbar palsy)报道和描述了临床表现为进行性加重的构音障碍和吞咽困难，但肢体功能却相对保留的患者。直到1972年Hodkinson在对ALS患者进行预后分析时，发现部分球部受累的老年ALS患者生存时间明显较长，其所报道的2例球部受累女性患者生存时间均超过18年。耳鼻喉科及口腔科也陆续报道了一些此类病例，临床均因长期局限于球部的症状而就诊于上述专科，最后才被确诊为ALS。 此外，Becker等曾报道一例原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)，但该患者仅表现为孤立的进行性假性球麻痹，却没有四肢锥体束受累表现。这一系列个案报道提 示临床可能存在一类特殊亚型的ALS，其病损长期局限于球部而无明显四肢受累，生存时间较经典的球部起病ALS患者明显延长。2007年，Dumitru等在学术会议上使用“孤立性球部ALS”(isolated bulbar ALS)报告了这类患者的临床和电生理特征；直至2011年，Burrell等正式提出“孤立性球部表型ALS”这一概念，并进行了较大规模的IBALS临床研究；2015年，Jawdat等对已有报道进行归纳总结，进一步确立了IBALS这一新的亚型概念。

既往基于人群的研究显示，IBALS在流行病学方面可能仅占全部ALS的1％左右，部分研究甚至未能发现此型患者。两项对IBALS临床、电生理及病理进行较系统临床研究的数据显示，IBALS实际约占全部ALS的3％-4％， 占球部起病ALS患者的比例则可达20％-37.5％。国内则迄今尚未见相关研究报道。

二、IBALS的临床特点

Dumitru等对美国堪萨斯州543例ALS患者进行回顾性分析，在全部患者中球部起病者100例，其中仅有7例符合IBALS，这7例患者在平均为期3.1年的随访中症状均局限于球部，其中3例伴有认知功能损害，4例有眼球追随运动受损。Burrell等对澳大利亚的300例ALS患者进行为期54个月的前瞻性研究，其中12例球部起病患者在发病6个月后仍无明显肢体受累表现，考虑为IBALS。这12例患 者中，女性9例，男性3例，与典型的球部起病ALS患者相比，其女性占比更为明显。 

IBALS患者可出现球部上、下运动神经元损害的临床表现，如构音障碍、饮水呛咳、舌肌萎缩、吞咽困难等，但与典型球部起病ALS患者相比，IBALS患者的球部上运动神经元受累体征常更为突出，表现为痉挛性构音障碍、强哭强笑 等，有学者甚至认为IBALS应为PLS的一种特殊亚型。IBALS患者在长期随访中可出现轻度肢体受累的症状或体征，如肢体无力、腱反射活跃等，但与典型球部起病ALS患者相比，肢体受累比例明显较低；并且，IBALS患者即便出现 此类肢体受累表现，程度也极轻微甚至近乎无症状，并不能影响其临床表型。总体来讲，IBALS诊断尚缺乏统一标准， 一般认为应满足以下条件：(1)隐袭起病，症状局限于球部>6个月；(2)痉挛性、弛缓性或混合性构音障碍；(3)就诊 时呼吸功能保留。IBALS患者不应存在感觉受累表现，应完善颅脑MRI、自身免疫相关抗体(包括重症肌无力相关抗 体)等以除外其他病变可能。

三、IBALS的电生理表现 

在常规电生理检查中，IBALS患者与典型球部起病ALS患者相比所见异常较少，其失神经支配表现常局限于单独的 一块无症状肌肉。IBALS患者的肌电图损害不满足El Eseorial或Awaji标准中对“很可能”或“确定”级别的ALS 患者的诊断标准。下运动神经元功能在IBALS患者中常得以保留，常规神经传导速度测定显示其复合肌肉动作电位(compound muscle action potential，CMAP)波幅明显高于典型球部起病ALS患者，而与正常对照相比无明显差异。

ALS患者常伴有皮层过度兴奋，电生理上表现为静息运动阈值(resting motor threshold，RMT)下降、最大运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)波幅增大、中枢运动传导时间(central motor conduction time，CMCT)延长等。IBALS同典型球部起病ALS相比，其RMT、CMCT大致相近；但在最大MEP波幅方面，IBALS患者与对照组大致相近，而球部起病的ALS患者此项指标明显升高。短间隔皮质内抑制(short-interval intracortical inhibition，SICI)被定义为达到持续目标MEP(0.2mV)所需刺激强度的增长比例，正常人在刺激间期(interstimulus intervals，ISI)为3ms时达到峰值。Burrell等的研究显示，当ISI为3ms时，IBALS的SICI明显高于典型球部起病的ALS，而与对照组无明显差异；当ISI在1-7ms变动时，IBALS的SICI平均值也较典型球部起病ALS为高，而与正常对照相一致。这些结果提示IBALS患者的皮层过度兴奋程度较轻，初级运动皮层神经元受损相对不明显。

四、IBALS的病理学特征

迄今仅有1例72岁女性IBALS患者被报道进行了病理学检查。患者表现为进行性弛缓性构音障碍和吞咽困难，就诊时无肢体受累症状及体征。起病12个月后患者出现轻微左上肢无力，偶有肌束颤动和痉挛。起病3年后患者开始应用无创通气治疗，6个月后因呼吸衰竭去世，总病程为42个月。该例患者脑和颈髓MRI检查正常，常规血化验及自身免疫相关筛查未见异常。电生理检查显示患者周围神经 传导正常，且肢体肌肉无失神经表现。患者死后接受了尸检，其组织病理学表现主要为舌下神经核运动神经元的严重减少，与其临床表型相一致；而患者初级运动皮层锥体细胞数目正常，皮质脊髓束无明显退行性改变，脊髓前角细胞数 目也仅有轻微减少；脑内其他结构如尾状核、壳核、苍白球、丘脑、黑质等病理学表现正常，中脑及桥脑结构亦未见异常。该例患者未进行细胞内包涵体或皮质核束完整性的评估。此病理表现提示，IBALS患者可存在局限性运动神经元受累，但仍需进一步的病理学检查以评判IBALS患者的皮层病变情况。 

五、小结及展望

目前研究表明，IBALS是运动神经元病中一种少见亚型，与同样以吞咽困难、构音障碍起病的典型球部起病ALS相比，其病程发展缓慢，具有较好的临床预后。针对IBALS的研究迄今为数甚少，目前零星的研究初步认为CMAP波幅及SICI正常等或可能作为IBALS的生物标志物。对IBALS发病机制的深入研究和认识，对进一步揭示运动神经元病的疾病本质和探索新的治疗途径，将具有重要的临床意义。

中华内科杂志  2017年3月第56卷第3期

作者：黄骁  樊东升（北京大学第三医院神经内科）