还记得一桶冰水浇头的刺激吗？ 清华-IDG\/麦戈文脑科学研究院研究员贾怡昌博士荣获美国渐冻症协会的项目资助

2014年夏天，“冰桶挑战（Ice Bucket Challenge）”霸占全球社交媒体和视频网站，罕见疾病“肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）”一夜间牵动无数人的心，全球多地为之“湿身”。随着冰桶挑战的热潮席卷中国名人圈，“渐冻症”这种罕见的病症也随之进入公众关注的视线。

渐冻症（又称肌萎缩侧索硬化症或ALS）是一种运动神经元死亡引起的严重的神经退行性疾病，其致病是由于脑运动神经元和/或脊髓运动神经元的死亡，而这些运动神经元营养和支配的肌肉发生萎缩，病人渐进式失去各种运动功能，包括四肢运动功能、语言功能以及呼吸功能等等，最终导致死亡。渐冻症的病程发展较快，确诊后患者的平均生存期仅为3-5年，尚无法预防和治疗，更残忍的是，患者直至死亡意识都无比清晰，只能无助地目睹自己生命消亡的全过程……

对这一疾病发病及发展的分子机制研究以及开发新的治疗方法的研究是神经退行性疾病研究领域的热点问题之一。近年来通过对家族性或散发性渐冻症患者的基因组测序，科学家发现了两个编码RNA结合蛋白的基因，TDP-43和FUS，在病人中有高的突变率。后期研究进一步显示，97%以上的渐冻症患者运动神经元表现会出TDP-43蛋白的错误定位和聚集，1%的病人会出现FUS蛋白的聚集，虽然这部分病人大部分并不携带TDP-43和FUS的突变。这些结果提示，RNA代谢紊乱和/或RNA结合蛋白功能紊乱可能在ALS致病中扮演重要角色。

清华-IDG/麦戈文脑科学研究院研究员贾怡昌博士在美国TheJackson laboratory主要从事RNA代谢与神经退行性疾病的研究。在美期间，他的工作阐释了RNA代谢异常和神经退行性病变的关系，并获得美国独立研究人奖的资助（Pathway to independent,K99/R00）。回国后，他的实验室开始重点关注RNA代谢与渐冻症致病的关系，并把关注点集中在以往报道的RNA结合蛋白上，试图构建能够更好模拟疾病的小鼠模型。以往的渐冻症小鼠模型都是基于过表达突变基因的转基因疾病模型，这种过表达系统存在很多缺陷，例如，突变基因的表达量有时超过正常几十倍或上百倍，突变基因随机插入的不可控性，以及表达水平过高可能引起人为虚假的表型，不能很好地模拟疾病的发生发展。

贾怡昌博士回国后与北京生命科学研究所（NIBS）王凤超博士合作，率先利用CRIPR-Cas9技术对小鼠的TDP-43和FUS基因进行编辑，构建了TDP-43和FUS敲入小鼠模型携带ALS病人高发的点突变，这一方式在小鼠内源TDP-43和FUS基因精确引入突变，不引起突变蛋白过表达，更好地模拟了病人发病状态。此外，贾怡昌博士课题组正在基于这些模型进行随机基因突变筛选，试图找到TDP-43和FUS突变致病的其他关联性基因，为进一步阐明渐冻症的发病机理以及发现新的疾病治疗方法奠定理论基础。

相关研究项目2015年获得旨在改善ALS病人生活和救治ALS病人的国际著名专业非营利性机构---渐冻症协会（ALSA）的研究经费资助。ALSA每年向全世界科学家提供ALS发病机理研究和新的治疗方法开发的研究经费资助，一般100个申请项目中，经过严格专家评审，只有几个项目入选。2015年ALSA在全世界只支持24个研究组，其中包括我所贾怡昌实验室，这也是中国科学家近年来首次获得此项殊荣。

图为清华-IDG/麦戈文脑科学研究院研究员贾怡昌教授