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权威视角——药学、临床专家“揭秘”长效降压药

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北京安贞医院药剂科  刘治军




长效制剂是国内外指南推荐优先选择的降压治疗药物。那么,何为长效降压药?它们怎样达到长效呢?


01

何为长效降压药?


长效制剂指采用适当方法延缓药物在机体内吸收、分布、代谢和排泄过程,从而使药效延长的制剂。


它有很多优点,包括:①每天服用1次,患者易于接受;②较短效制剂降压作用更持续、更平稳,对靶器官有更好的保护作用;③能避免短效药物因漏服或在夜间可能出现突发性血压升高而导致心血管性猝死危险升高。


钙拮抗剂(CCB)是临床广泛应用的降压药物,在CCB中,就有分子长效、控释制剂、缓释制剂等长效制剂。


02

分子长效、控释片、缓释片达到长效的“秘诀”


这三种制剂各有达到长效的“独家秘籍”。分子长效是由于药物有独特的分子结构,导致其半衰期(血药浓度降低一般所用时间)较长,所以又称为长半衰期药物。控释制剂是通过独特的药物释放系统来长时间维持恒定的药物浓度,达到稳定的疗效。缓释制剂则是通过一定的制备工艺使药物在较长时间内持续缓慢释放以达到长效的作用。


在这三种制剂中,由于控释制剂能够在预定时间内以预定的速度恒定释放,使血药浓度能够在长时间恒定维持在有效浓度范围,因而其血药浓度最稳定,降压效果也最稳定。


03

揭秘长效制剂在体内的药物代谢动力学特点


药物的作用依赖于有效成分的血药浓度。而药物在体内的量或血药浓度是处于动态变化的,按照代谢特点可以分为一级速率、零级速率和非线性速率等过程。一级速率过程的特点是血药浓度下降一半所用的时间(药物消除半衰期)是恒定的;零级速率过程指药物的转运速率在任何时间都是恒定的,血药浓度平稳;非线性速率过程指药物在体内的血药浓度与剂量无线性关系。


为什么说控释制剂血药浓度最稳定呢?因为它的释放过程是零级速率或接近零级速率。双室渗透泵控释技术是目前的重要发展方向,硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片、哌唑嗪控释片、硝苯地平控释片、格列吡嗪控释片等均有良好的零级释放特点,能够达到良好的生物利用度和稳定的血药浓度,并取得了良好的临床疗效和经济效益。


以硝苯地平控释片为例,它采用一种新的胃肠道释药系统(GITS),以半渗透膜做片膜,此片膜的一侧有一个激光精确打出的小孔,药品为双室结构,分为活性药物层和多聚物推动层,水分可通过半渗透性膜进入药物活性层,但离子及药物不能通过此膜(图1)。服药后胃肠道水分进入,使药物溶解成混悬液,另一侧推动层则膨胀,推动“混悬液”药物从小孔中恒速释出。因此,硝苯地平控释片的血药浓度能够长时间恒定维持在有效浓度范围之内。与缓释制剂相比,硝苯地平控释片的血药浓度更加平稳、波动范围更小,能够全天保持稳定的血压,避免了因“药物突然倾泻”而导致的不良反应。


图1 硝苯地平控释片示意图


与控释制剂不同,分子长效和缓释制剂都是按一级速率释放(表)。分子长效CCB如氨氯地平在体内的半衰期很长(约30多个小时),每个半衰期给药一次(实际上是每24小时给药一次),经过5个半衰期后,药物的血药浓度可以达到稳态。这种按一级速率释放的长半衰期药物不可避免地存在一个峰谷波动(图2)。另外,长半衰期药物在体内的消除缓慢,若患者有肝肾功能损害,药物的半衰期会延长,容易发生药物蓄积,出现毒副作用。


缓释制剂如硝苯地平缓释片的特点是开始时溶出速度较快,单位时间溶出量多,血药浓度较高,降压作用较强,随着时间的延长,药物的释放速度逐渐减慢,单位时间溶出量减少,降压作用也逐渐减弱,因而血压相应地出现较大的峰谷波动,在硝苯地平控释片出现后已逐渐淡出市场。


表 长效CCB分类




图2 不同长效制剂的血药浓度差异示意图


04

控释片在临床降压治疗中的优势


控释片在剂型方面优于普通制剂及缓释制剂,在抗高血压治疗方面与其他长效CCB相比也有很多优势。


首先是谷峰比(T/P)。T/P是药物疗效最小时的血压下降值与疗效最大时的血压下降值的比值,是美国食品和药物管理局(FDA)推荐用于评价长效降压药物平稳降压的重要指标,要求长效降压药物24小时内有效控制血压的谷峰比至少为50%。研究显示,硝苯地平控释片30 mg/d治疗4周后收缩压的谷峰比为90.5%,舒张压的谷峰比为76.3%,均高于FDA 要求的标准。氨氯地平(5 mg 治疗4周,10 mg治疗8周)收缩压和舒张压的谷峰比分别为56% 和56%。


其次是平滑指数(SI)。SI是评价血压变异性的重要指标,SI 越高,药物24 小时降压效果越平稳。有研究表明,硝苯地平控释片降低收缩压和舒张压的平滑指数分别为3.74 和3.77;氨氯地平分别为收缩压1.22,舒张压0.92;非洛地平分别为:收缩压0.8,舒张压0.7。


此外,晨峰血压的良好控制是减少心脑血管事件的重要环节之一。i-TECHO研究表明,硝苯地平控释片控制晨峰血压的作用优于氨氯地平。


另一方面,由于硝苯地平控释片血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内,低于毒性浓度,安全性更好。有研究比较了轻中度高血压患者应用硝苯地平控释片和氨氯地平的疗效和安全性。不良反应分析结果显示,硝苯地平控释片(30 mg/d~60 mg/d)不良反应发生率更低,其总的不良事件发生率为7.9%,而氨氯地平组为10.1%,氨氯地平组有6例(7.6%)患者因不良反应退出试验,硝苯地平组仅有2例(2.6%)。


小结

长效降压药有分子长效、控释片、缓释片等不同类型,虽然都为“长效”,但它们在药物释放及降压作用上有所差别。其中基于高科技GITS释放系统的硝苯地平控释片能确保药物24小时持续释放,确保24小时平稳降压,有助于减少血压波动、有效预防心脑血管事件的发生,同时有良好的安全性。


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