“T细胞杀手”养成由谁控制？

在对抗感染和疾病（从爱滋病到癌症、糖尿病）的斗争中，T细胞是人体的第一道防线。

白血细胞就像士兵一样搜寻和摧毁入侵的细菌、病毒和寄生虫。T细胞对于我们的免疫系统至关重要，它们不仅找到并杀死被感染的细胞，而且也产生抗体，自然消除癌细胞，并记得我们身体几十年前遇到的细菌。

但是，即使是最强的军队，有时也会发现自己被围攻了。当自身免疫性疾病和病毒感染攻击我们的身体时，它们通过靶定T细胞而蓬勃发展——或杀死它们，破坏它们的性能，或导致它们内部失衡。如果T细胞减弱或耗尽，人类就几乎无法抵抗有可能致命的攻击。延伸阅读：Cell综述：T细胞耗竭。

最近，美国乔治华盛顿大学物理系副教授彭卫群（音译，Weiqun Peng）带领的一项新研究，可帮助我们的自然防御，并加强受损的细胞系统。彭卫群教授本科、硕士毕业于北京大学物理系，在University of Illinois at Urbana-Champaign， Department of Physics获得博士学位，现供职于乔治华盛顿大学物理系，具有终身教职，彭教授主要研究领域为物理与生物的交叉学科，包括理论生物物理学，计算生物学，生物信息学，系统生物学。他在“表观基因组 (epigenomics)的计算生物学与生物信息学研究”和“平衡与非平衡统计力学在理论生物学”方面取得一定成就。

在《Nature Immunology》发表的一项研究中，彭博士和博士生Zhouhao Zeng以及来自爱荷华大学的免疫学家，解开了T细胞身份背后的一部分谜团——单个T细胞如何决定它们将发挥什么功能。

这一发现，对于设计药物纠正T细胞的损耗或不平衡，是非常重要的，。生物通 www.ebiotrade.com 

彭博士说：“许多疾病通过扰动不同类型T细胞之间的平衡，而发挥作用。从理论上说，通过了解这些细胞是如何形成的，我们可以操纵T细胞的产生，并对抗自身免疫性疾病。”

助手和杀手

T细胞大致分为两类：辅助性T细胞（也被称为CD4），协调入侵感染的免疫反应，和杀手细胞（CD8），实际上破坏受感染的细胞来对抗疾病。

辅助细胞发出化学信息，提醒免疫系统一种病毒已被检测到。辅助细胞指导杀伤细胞复制自己，从而创建了一支CD8军队，寻找并消除感染的细胞。

人体内有2500万到十亿个T细胞。人类需要辅助性和杀伤性细胞来维持一个健康的免疫系统。正常的比例是，每四个杀手细胞就有一个辅助细胞。自身免疫性疾病患者的辅助细胞/杀伤细胞比例往往有所增加，而病毒感染者的比例则有所下降。

直到现在，研究人员还没有完全破译是什么因素控制着T细胞的身份——本质上说一个细胞如何“决定”它是一个辅助细胞还是杀手细胞。

彭博士的研究小组发现，一种称为转录因子的蛋白质之间的复杂相互作用，是构建独立的T细胞身份最重要的组成部分。彭博士说：“把转录因子看作开关，‘打开’或‘关闭’我们细胞中的基因。”

不同类型的细胞有不同的转录模式（称为基因表达），从而使基因或多或少的活跃。在T细胞的情况下，彭博士的研究发现，两个特定的转录因子——称为Tcf1和Lef1，可以一种维持T细胞身份的模式，“打开”或“关闭”基因。

如果这种开/关模式被破坏，细胞反而会变成辅助性的细胞。研究人员发现，这一壮举取决于这些转录因子一个先前未知的功能。它们有内在的酶相关活性，可以直接影响细胞的表观遗传组成。

Zeng说：“这一重大发现是基因调控的一个新视角。”自从2014年以来，他就在彭博士实验室从事T细胞项目。“很明显，CD4和CD8细胞在免疫系统中发挥重要的作用。如果在CD4／CD8混合出了错，我们对抗感染和疾病的能力就会受损。但如果生物医学科学家可以开发某种策略，打开/关闭T细胞分化途径，我们也许能够使药物击中分子靶点，并增强我们的免疫系统。”

作为一名计算生物物理学家，彭博士在项目中的角色是，分析爱荷华大学同事进行的实验所产生的高通量测序数据，以挖掘出有价值的信息。彭博士说，他们合作研究的结果是“出乎意料的”，因为根据传统的观点，转录因子和表观遗传调节因子总是被认为是独立的实体。

在检测了众多的情况之后，彭博士得出结论：Tcf1和Lef1是意想不到的决定因子，包含它们自己的表观遗传调控因子。

另外，中国农业大学生物学院的于舒洋教授，也是本文共同作者之一。

Tcf1 and Lef1 transcription factors establish CD8+ T cell identity through intrinsic HDAC activity

The CD4+ and CD8+ T cell dichotomy is essential for effective cellular immunity. How individual T cell identity is established remains poorly understood. Here we show that the high-mobility group (HMG) transcription factors Tcf1 and Lef1 are essential for repressing CD4+ lineage–associated genes including Cd4, Foxp3 and Rorc in CD8+ T cells. Tcf1- and Lef1-deficient CD8+ T cells exhibit histone hyperacetylation, which can be ascribed to intrinsic histone deacetylase (HDAC) activity in Tcf1 and Lef1. Mutation of five conserved amino acids in the Tcf1 HDAC domain diminishes HDAC activity and the ability to suppress CD4+ lineage genes in CD8+ T cells. These findings reveal that sequence-specific transcription factors can utilize intrinsic HDAC activity to guard cell identity by repressing lineage-inappropriate genes.

来源：生物通