【微课】Ⅱ型局灶性皮质发育不良的立体定向脑电图特点

局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia，FCD)是癫痫外科手术的常见适应证，位列成人第三位、儿童第一位病因。根据国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)的最新分类标准，FCD分3型，其中FCDⅡ型MRI阳性率最高且手术效果最好。FCD II型的病灶边界有时并不清晰，且病灶边缘的脑组织也存在病理学改变。通过植入立体定向电极，在立体脑电图(stereo-electroencephalography，SEEG)指导下手术，有利于精准切除致痫灶、保护功能区。

FCD II型发作起始部位弥漫，SEEG的判读有一定难度。目前探讨FCD IIa型和Ⅱb型两种病理类型的SEEG差异的研究少见。Tassi等认为FCDⅡb型的间歇期节律性多棘波较FCD IIa型更为常见。本研究旨在进一步细化FCD II型SEEG的波形特点，分析两种病理类型FCD的SEEG差异，并找寻与发作频率及致痫区定位密切相关的生物标记。

一般资料及分组

回顾性分析2012年1月至2015年1月首都医科大学三博脑科医院功能神经外科101例行手术治疗的FCDⅡ型患者的临床资料。病理分型的依据为ILAE 2011年分类标准(FCDII a型必须有异形神经元，II b型必须有异形神经元和气球细胞)。

纳入标准

(1)经SEEG定位致痫区；

(2)病理分型结果明确，符合FCD II a型或II b型；

(3)仅存在单一病灶。最终纳入31例患者，其中FCD IIa型11例，Ⅱb型20例。

立体定向电极植入

(1)术前评估：患者术前均常规行头皮长程视频脑电图监测、MR[扫描，部分患者行PET／CT、脑磁图、神经心理检查。根据检查结果决定是否植入电极。

(2)电极植入方案设计原则：①重点为脑电图发作起始的脑区，包括假设发作起始和早期扩散脑区；②考虑发作起始为其他脑区扩散的可能性；③尽可能精确描绘致痫区的边界；④评价能否完全切除致痫区，即致痫区与功能表达皮质的关系；⑤精确评估解剖学病灶与致痫区之间的关系。

(3)电极植入方法：在机器人定位辅助系统(robotizedstereotactic assistant，ROSA，法国Medtech公司)精确引导下，按照SEEG电极设计方案逐根植入电极。术后行头颅CT扫描，将CT图像传人ROSA，与术前MRI融合，确认电极植入的具体位置。电极(北京华科恒生医疗科技有限公司)包括8、10、12、16个触点，触点长度为2.0mm ，直径为0.8 mm，间隔为1.5 mm。

SEEG分析

采用脑电图仪(美国Nicolet公司)进行SEEG分析，采样频率为1024Hz。为排除麻醉和创伤的影响，选择电极植入48h后的SEEG进行分析。鉴于睡眠期SEEG易于同步化，影响定位，间歇期SEEG选择清醒期进行分析哺j。所选择的SEEG波形及指标包括：

(1)间歇期：①多形性Delta活动；②持续性癫痫样放电(continuous epileptic discharges，CED)，可为持续性或近持续性(持续性：至少有1次持续时间34 h，且持续期内放电指数I>50％，每组放电间隔≤10 s；近持续性：至少有1次持续时间≥1 h，持续期内放电指数I>50％，每组放电间隔≤60s)，可为节律性或准节律性，根据波形分为3种类型，即持续性棘(尖)慢波为主型、持续性多棘波或多棘慢波为主型以及前二者的混合型，均允许含有快活动或高频放电；③阵发性快活动(频率≥30 I-Iz)；④孤立性癫痫样放电，可为尖波、棘波或多棘波等。(2)发作前期：CED加速现象。

(3)发作期：①棘波节律；②低波幅快活动(low voltage fast activity，LVF)(频率≥30 Hz)；③高频(频率≥80 Hz)；④电位递减事件(electro-decremental event，EDE)；⑤发作起始：由2名经验丰富的医生通过视觉分析确认发作起始。

(4)发作后期：CED早期再现，指排除全身强直一阵挛发作，发作后180 S内出现发作前CED样放电；

(5)皮质电刺激(electrical stimulation of cortexes，ESC)：观察是否诱发惯常发作或先兆。CED分布指数为出现CED的电极数与总植入电极数的比值。

统计学方法

电极植入及监测情况

单侧植入29例，双侧2例，每例植入电极数量为7-17根，平均每例(11.2±2.0)根。总监测时间为3～34 d，平均(7.7±5.7)d；所监测到的癫痫发作次数为2～101次，中位次数为9.0次；平均每天发作次数为0.2—25.3次，中位次数为1.8次。MRI阳性患者(共26例)平均每例植入(11.0±1.8)根，MRI阴性患者(共5例)平均每例植入(12.6±3.0)根，二者差异无统计学意义(P=0.107)。额叶组(共18例)平均每例植入(10.8±2.4)根，非额叶组(共13例)平均每例植入(11.8±1.5)根，二者差异无统计学意义(P=0.221)。手术年龄<18岁组(17例)和≥18岁组(14例)中位发作频率分别为2.7次／d和0.7次／d，二者差异有统计学意义(P=0.031)。病程<10年组(15例)和≥10年组(16例)中位发作频率分别为6.0次／d及0.8次／d，二者差异有统计学意义(P=0.015)。病灶部位、病灶侧别、性别、起病年龄与发作频率无关(均P>0.05)。

FCD 1I a和II b两组的一般资料比较

结果显示，在发作频率≥10次／d的患者中，FCDⅡb组显著多于FCD IIa组(P=0．028)；FCD IIb组MRI阳性率显著高于FCD IIa组(P=0.042)。性别、起病和手术年龄、病程、MRI阳性、病灶部位、病灶侧别、植入电极数量、监测天数、发作次数两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

随访结果

31例患者中，l例失随访，余30例随访6个月，83％(25／30)Engel分级达I a级，其中FCD1I a组和1I b组分别有90％(10／11)和75％(15／20)Engel分级达I a级，两组差异无统计学意义(P=0.383)。

SEEG分析结果

发作前期-->发作期的波形特点可分为4种类型(表2)，每种分型有若干亚型，同一患者可有1-3种分型或亚型。其中CED加速_LVF占比最大(48％)，但波形特点有个体差异。SEEG各期波形特点在FCD lla型和Ⅱb型患者中的差异均无统计学意义(均P<0.05)。CED分布指数与监测发作频率呈正相关(r=0.364，P=0.044)；CED是否出现多棘波或高频与监测发作频率无关(t=0.356，P=0.725)；CED(75％一100％波幅)持续性和近持续性两组间的日均监测中位发作次数分别为1.8次和1.8次，二者差异有统计学意义(t=2.100，P=0.046)。75％一100％波幅、50％一75％波幅及0％～50％波幅电极的CED早期再现比分别为21／26、9／17、10／21，75％～100％波幅电极的再现比更高(x2=6.349，P=0.042)，且再现时间更早(图1)。

CED总出现率为84％(26／31)，棘(尖)波型的频率为0.5—5.0 Hz，多为2.0—3.0 Hz，持续2—23s，间隔1-48 s；多棘波型的频率为10—30 Hz，持续100—2 000ms，间隔200—4 000 ms。CED波幅75％一100％和50％～75％电极与LVF电极一致以及位于其内部的发生率(92％比82％)之间的差异无统计学意义(x2=0.259，P=0.611)，但高于0％一50％电极(57％)(X2=7.332，P=0.007)和无CED电极(3％)(x2=43.660，P<0.001)。CED波幅75％一100％与50％-75％电极与发作起始一致及位于其内部的发生率(77％比59％)之间的差异亦无统计学意义(X2=1.596，P=0.206)，同样高于0％一50％电极(19％)(X2=15.572，P<0.001)和无CED电极(0％)(X2=38.055，P<0.001)。31例患者的LVF电极与发作起始一致率为48％(15／31)，包含起始占45％(14／31)，其中无CED病例的LVF与发作起始的一致率为100％；而有CED病例的一致率为38％(10／26)，包含起始占54％(14／26)。选取CED、CED加速、LVF、CED早期再现中的共同电极(如缺失CED加速或CED早期再现，可选取同时符合其他3个波形特点的电极)与发作起始电极比较，一致率为35％(9／26)，位于起始内部率27％(7／26)，包含起始率为35％(9／26)，部分重叠率4％(1／26)，与单纯用LVF和发作起始比较得出的相互关系比较，二者差异有统计学意义(X2=7.719，P=0.021)(表3，4)。

在癫痫外科切除性手术中，FCD占20％一25％(儿科比例高于成人)，其中29％一39％为Ⅱ型。FCD II型病理特点独特，在电生理学和影像学特征方面有别于其他FCD类型，术前诊断与病理诊断的一致性较高。研究表明，FCDⅡ型病理异常组织需完全切除方能获得良好预后，而仅依据影像学异常进行手术并不能完全达到上述要求，因此有必要植入颅内电极进一步精准界定切除范围。

与硬膜下电极相比，采用立体定向电极更加理想，后者可深入病灶内部并触及脑沟、岛叶等深部结构，亦可三维采样，从而有利于界定FCD部位的范围。但是，SEEG的阅读和解释有一定难度。

Aubert等认为，FCDII型SEEG发作起始可分为局灶型(31％)、网络型(61％)和双侧半球型(8％)。57％的网络型、87％的局灶型患者术后可无发作，但双侧半球型预后不佳。该分型方法说明FCDII型SEEG起始可相当广泛，常超出影像学异常范围。因此必须对其波形特点细化，探索优于仅根据发作期起始界定切除范围的方法。

本研究表明，FCD IIb型的MRI阳性率高于Ⅱa型，且Ⅱb型发生于额叶的概率有高于II a型的趋势，该结果已被其他研究证实。本组FCDⅡb型患者病史中所记录的发作频率高于Ⅱa型，但日均监测发作次数却无明显差异，其原因可能为电极植人和减停抗癫痫药物对发作频率产生了影响。此外，病灶部位与监测发作频率无关，说明FCDⅡ型病灶本身的致痫性与发作频率的关系更为密切。本组平均每例植入的电极数量为11根，较国外报道的所有病因类型平均13根的水平稍低，可能与本组患者病灶位置明确有关。MRI阴性患者与阳性患者植入电极的数量差异无统计学意义，这可能与阴性病例数过少有关。设计电极方案时，由于前者致痫区的假设部位常不止一个，所以需要更多电极来证实。总之，致痫病灶较小且边界清楚的情况下，电极植入相对较少。

Chassoux最早提出间歇期节律性棘波放电(rhythmic spikedischarge，RSD)的概念，认为对于FCD II型的致痫区部位的判断不能仅依赖于SEEG的发作起始，需结合发作前后及间歇期EEG的特点，如RSD。本研究参照了上述研究，但对RSD进行了重新命名和分型。通过分析发现，并非所有病例均出现RSD，根据其波形特点，笔者认为命名为CED更准确。

Tassi等的研究显示，FCD IIb型间歇期节律性多棘波更常见。本研究显示，清醒期FCD II a和IIb型间节律性多棘波的数量无明显差异，推测Tassi等的研究结果仅反映睡眠期的SEEG特点。两组间SEEG的差异可能仅限于发作前期一>发作期的过渡形式和CED早期再现率，该趋势需扩大样本量分析。Cepeda等的研究显示，FCDⅡb型的致痫性特别是电活动同步化与GABA能神经网络活性增强有关。气球细胞不产生动作电位，无自发GABA能突触活动，缺乏内向电流，仅可见微弱外向电流，缺乏电压或配体门控通道，不接受突触传人。根据上述研究结果，笔者认为，FCD II a与Ⅱb型的致痫机制应均与异形神经元有关，气球细胞不具备致痫性，但不排除其对电活动产生调节作用。Tassi等认为，缝隙连接蛋白Cx43在气球细胞上表达增加可增强缝隙连接的作用，从而引起电活动快速扩散，因此SEEG显示lI b型多棘波明显，尤以睡眠为著，而清醒期受抑制，这类似于丘脑网状核产生睡眠纺锤波的机制。事实上FCD IIb型多发于额叶，额叶癫痫在睡眠期发作更常见。虽然Nobili等认为FCDⅡ型夜间发作的特点独立于额叶存在，但并未细分FCD II a型与II b型对夜间发作的影响。其研究结果表明，位于颞叶、额叶、后头部的FCD II型在睡眠期发作的比率分别为33.3％、67.6％和37.5％，P值为0.06，仅需增加少许样本，即可能得出差异有统计学意义的结论。Tassi等以此为依据，推测气球细胞可能是睡眠期FCDII b型发作更多的原因，而与病灶部位无关，显然不能令人信服。

此外，本研究发现，随CED波幅下降，相应波形变得不够典型，多棘波和高频放电减少，发作期LVF波幅低、频率慢，发作后CED再现时间也会延迟。笔者还发现，CED电极的分布范围与发作频率成正相关，CED持续组较近持续组的发作频率更高，同时亦验证了Tassi等的研究结果，即CED是否包含多棘或高频(即波形)与发作频率无关。因此，通过减少CED的范围、降低波幅、减少持续时间可能会降低FCDⅡ型的发作频率，故CED可作为大多数FCDII型患者疗效预测的生物标记之一。

FCDII型的脑电图在发作前一>发作期会有变异，首先出现LVF的电极仍为判断发作起始的主要依据。本研究中EEG医生可能参考了CED的分布范围，报告的发作起始范围小于LVF分布，但会参杂个人经验，因此需要更可靠的生物标记以减少误差。有学者提出，SEEG发作起始的特点为：

(1)80—120 Hz快活动；

(2)非常缓慢的去极化漂移；

(3)电位递减。

在FCD II型患者中，同时满足上述条件的电极有时仍然分布广泛。本组选取满足多参数标准的共同电极定位致痫区，其与发作起始的一致率仍有35％，这与LVF单独作为生物标记相比仅下降3％，但包含起始的情况下降19％，部分地克服了LVF电极分布较广的问题。

本文为国内首篇详尽描述FCD II型SEEG特点的研究。本研究发现，FCD II型的病理特征对间歇期(清醒期)、发作前-->发作期、发作后SEEG的波形特点及监测发作频率影响并不显著。FCDⅡ型患者SEEG的个体化差异大，但仍有规律可循，其中间歇期CED可能是FCD II型疗效预测的一个生物标记。此外，间歇期CED结合多参数标准可能较单独应用LVF定位致痫区更优，但需要进一步研究来验证。

来源：临床神经电生理

编辑：格格

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