DOI:10.3760/cma.j.issn.1002-0098.2015.10.001本文发表于《中华口腔医学杂志》2015，50（10）：577-580口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是常见的、由T细胞介导、以基底细胞损伤为主要特点的口腔黏膜慢性炎症状态。虽然WHO很早就将OLP列为癌前状态，并且2005年关于口腔癌的分类中将OLP定义为潜在恶性病变[1]，但目前对于OLP的潜在恶性性质仍有较大的争论[2-4]。争论的原因在很大程度上是由于至今仍无公认的OLP病理诊断标准，对研究样本的纳入标准不同所致。虽然有人认为典型的OLP依靠临床表现就能诊断[5]，但多数人认为活体组织检查对于OLP的确诊仍然十分重要[6-9]，而且病理诊断应紧密结合病变的临床表现。OLP的组织病理学表现首先由Dubreuill于1906年描述，1972年Shklar[10]描述了OLP的3个主要表现：上皮表面过度角化、基底细胞层液化变性和上皮下密集的淋巴细胞浸润带。实际上OLP中可出现许多组织病理学改变，包括上皮及其下方的固有层。上皮可出现过度角化（常见过度不全角化）、棘层萎缩或增生、锯齿状钉突、基底层单个角质细胞凋亡（胶样小体）、基底层细胞空泡性变和液化变性。典型的固有层结缔组织病变显示紧靠上皮基底层界限清楚、致密的带状炎症细胞浸润，主要为淋巴细胞和巨噬细胞。目前认为OLP的主要组织病理学诊断依据是：明确的表面结缔组织（紧邻上皮）以淋巴细胞为主的带状炎症浸润、上皮基底层液化[5]。1978年WHO制定了OLP
的病理诊断标准，临床标准：①出现白色丘疹、网状、环状、斑状病变；②丘疹周围有灰白色辐射线条；③出现微隆起的灰白色线条形成的花边状网纹（网状型）；④出现伴或不伴糜烂（或大疱）的萎缩性病变。组织学标准：①正常角化部位出现增厚的正角化或不全角化层，非角化部位角化层可以很薄；②基底层、上皮内和浅层结缔组织出现胶样小体；③出现界限清楚的淋巴细胞为主的带状浸润，局限于结缔组织浅层；④出现基底细胞液化变性[11]。从这个标准看，除了应结合病变的临床表现外，其组织学表现掌握起来既容易也难，难的是OLP上述典型的组织学改变并不总是存在，同时不同的医师对诊断标准的掌握尺度也有较大差异[12]。在病理学上，OLP的这个诊断标准并无特异性。如基底细胞液化变性是OLP诊断的主要依据之一，但在其他口腔黏膜病如盘状红斑狼疮也可出现此种改变；固有层带状淋巴细胞浸润也是诊断OLP的重要依据，但同时很多非OLP患者的口腔黏膜也会出现带状淋巴细胞浸润。此外，活检标准尺度的掌握不尽相同：如对淋巴细胞浸润带的掌握，怎样才算密集的淋巴细胞浸润带？炎症的程度、基底细胞液化变性的程度以及OLP本身病变的程度有无轻重之分，病理学上尚无共同看法，这导致各项研究中的OLP样本势必是包括多种苔藓样病变的混合体。重要的是其中的部分病变可出现上皮异常增生，所以导致OLP中常见上皮异常增生的观点[13-17]。OLP是否常见上皮异常增生？WHO关于口腔癌前病变的定义是：癌前病变是形态学上发生改变的组织，这种组织较其相对应的正常组织更易发生癌变。其中所谓的形态学改变即上皮异常增生。WHO对口腔上皮异常增生的定义是“除原位癌以外的、以细胞非典型性和正常分层成熟过程丧失的鳞状上皮的癌前病变”[18]。因此，病变中是否出现上皮异常增生是确定OLP是否为癌前病变的先决条件。从病理学角度看，OLP目前公认的组织学变化包括上皮过度角化、基底细胞液化变性、紧邻基底膜区密集的、不累及黏膜下层的淋巴细胞浸润带。OLP的发病机制研究已经证明，OLP是一个以淋巴细胞介导的基底细胞持续性损伤为特点的病变，基底细胞损伤的形态学表现即基底细胞液化变性[19-20]。因此，基底细胞液化变性和固有层淋巴细胞浸润带是病理学上诊断OLP的必备条件。而癌前病变的上皮异常增生多表现为基底细胞出现非典型性病变，如基底细胞增生、多层基底细胞、细胞多形性等表现主要出现在基底细胞。可以说癌前病变的特点是基底细胞增生，而OLP的特点是基底细胞液化变性甚至凋亡，二者之间的基底细胞表现正相反，因此OLP中不应该出现异常增生，一旦出现异常增生，病变就丧失了OLP的诊断基础，就不能称其为OLP了。早在1994年Eisenberg [21]就认为OLP中上皮成熟是正常的，因此不存在上皮异常增生，而且有上皮异常增生的病例应该排除OLP的诊断[22]。理论上讲，OLP在进展过程中应该可以出现上皮异常增生，但这需要初次活检证明为OLP，在随后的原病变部位再次活检有上皮异常增生和OLP的表现来证实，遗憾的是这方面的研究极少[23]。笔者在多年的病理诊断生涯中未曾见过此类病例，Eisenberg[21]和 van der Waal[24]也有这样的体会。近年来，关于OLP恶变潜能研究的病例纳入方面，逐渐达成了排除伴上皮异常增生病例的共识。为进一步规范OLP的病理诊断，于2003年形成了修订后的WHO OLP的诊断标准，临床标准：①出现双侧、或多或少的对称性病变；②出现微隆起的灰白色线条形成的花边状网纹（网状型）；③糜烂性、萎缩性、疱性和斑块性病变只有它处黏膜伴随网状病变时才是OLP亚型；④所有其他类似于OLP的病变达不到上述标准时，应用“临床符合”描述。组织学标准：①出现界限清楚的淋巴细胞为主的带状浸润，局限于结缔组织浅层；②出现基底细胞液化变性；③无上皮异常增生；④组织病理学不典型时，应用“组织病理学上符合”描述。OLP的最终诊断应满足临床和组织病理学标准，以下情况可做出口腔苔藓样变（oral lichenoid lesions，OLL）的诊断：①临床上典型的OLP，但组织病理学上仅为符合OLP；②组织病理学上典型但临床上仅为符合；③临床和病理学上均符合OLP[25]。修订后的OLP诊断标准中已经明确OLP的诊断应该不包含上皮异常增生。无上皮异常增生可以解释大多数学者认为的OLP 虽然被分类为潜在恶性病变，但恶变危险低[6-7，21，26-27]，而这部分恶变的病例可能与炎症致癌相关[3, 7, 28]，与伴有上皮成熟障碍的异常增生的癌变率不在一个等级。那么，为何以往文献中仍有不少OLP出现或存在上皮异常增生的报道。如前所述，这主要应归因于诊断标准不统一、不严格，将各种病理学表现类似于OLP的非OLP病变归类于OLP的结果。此类病变中应该强调的是所谓的苔藓样变或苔藓样反应（lichenoid reactions）[9，29]，包括所谓的苔藓样异常增生[8，30]。目前，已经明确的口腔苔藓样反应包括由系统用药引起的口腔苔藓样药物反应（oral lichenoid drug reaction，OLDR）、由牙科材料引起的口腔苔藓样接触性反应（oral lichenoid contact reaction，OLCR）和多见于骨髓移植患者的口腔移植物抗宿主病（oral graft versus host disease）。许多全身用药能引起OLDR，但其发病率和发病机制尚不清楚。药物性的苔藓样反应出现于用药后，间隔数周甚至超过1年。OLDR病变消退可能需要很长时间。与OLP相似，OLDR在临床上也可表现为网状型或糜烂性，但不同的是OLP 是双侧或多灶性， OLDR常为孤立的病变。报道引起OLDR的药物包括降压药、非类固醇抗炎药、抗疟疾药物和抗HIV药等，还可能包括中药。OLDR在镜下与OLP非常相似，但也有不同之处，前者的炎症浸润更广泛，累及固有层更深的部位，而不是OLP的带状；OLDR除淋巴细胞外，还可见浆细胞和嗜酸性细胞，胶样小体也较OLP多见。OLDR可见血管周炎症细胞浸润，而OLP则不可见。但这些变化是非特异性的，确定诊断应依据病变出现与用药时间的关联性。直接免疫荧光在OLP和OLDR都是沿基底膜有fibrinogen沉积，有IgM阳性胶样小体。OLDR在间接免疫荧光可见循环抗基底细胞胞质自身抗体呈串珠样；而在OLP为阴性。诊断OLDR尚无公认标准，主要根据药物应用史与反应出现的关联性。已知可引起OLCR的物质不同，包括牙科材料和香料。多数病变临床上可类似于OLP，但病变发生于与上述材料接触之处。最常见的是汞合金修复引起的OLCR，可见于颊黏膜或舌部直接与汞合金接触处。肉桂可引起具有特征性组织学表现的口炎。OLCR在致病物质移除后可很快缓解。OLCR的病理学表现属非特异性并且与OLP的表现有重叠。与汞合金相关的OLCR可有密集的淋巴细胞浸润甚至形成淋巴滤泡。肉桂引起的OLCR有明显的棘层增生，钉突延长，与OLP不同的是，炎症浸润除淋巴细胞外，还含浆细胞、组织细胞和嗜酸性细胞；基底膜区炎症可很明显，可见深部血管周浸润。移植物抗宿主病是同种异体造血干细胞移植的严重并发症，主要见于骨髓移植患者，急性移植物抗宿主病发生于移植后100 d内，表现为皮炎、肠炎和肝炎，伴免疫抑制和恶病质。慢性者发生于移植100 d后，表现为自身免疫样综合征，如溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征、类风湿关节炎和狼疮样疾病伴肾小球肾炎。皮肤是原发性靶器官，表现为苔藓样疹和硬皮病样改变。急性者有33%至75%累及口腔，慢性者有80%累及口腔。口腔黏膜的移植物抗宿主病在临床和组织学上与OLP相似。研究表明，苔藓样变的恶变率较OLP高[6,31-32]。与OLP相同，口腔苔藓样反应的诊断需临床、病理学相结合。不能仅凭组织病理学表现诊断[33]。除移植物抗宿主病外，临床上苔藓样反应常为非对称性孤立病变。1985年Krutchkoff 和Eisenberg[34]提议用苔藓样异常增生描述与OLP相似、但属于异常增生的病变。异常增生上皮引发的免疫监视常表现为带状炎症细胞浸润，低倍镜下可类似于OLP。此种炎症浸润通常由淋巴细胞和浆细胞构成，并且有炎症细胞进入上皮。但仔细观察病变上皮有不同程度的细胞非典型性。伴苔藓样异常增生的病变有白斑（包括增生性疣状白斑）、红斑和癌旁伴有带状炎症细胞浸润的异常增生。这些病变常被误认为OLP恶变。与OLP相比，这些病变的恶变率较高。作为病理医师的责任是正确区分这些病变与OLP。Krutchkoff和Eisenberg[34]认为应避免使用苔藓样异常增生这个名词，以避免导致更多的混淆。综上所述，关于OLP潜在恶性性质的争论主要源于OLP的诊断标准包括病理诊断标准的不统一，对所研究病例的纳入标准不统一，没有严格区分苔藓样变等与OLP临床和病理上相似、有更高恶变潜能的病变，导致OLP恶变率被高估。笔者认为，OLP的病理诊断标准中从未包括上皮异常增生，而且上皮异常增生与OLP病理诊断的重要依据基底细胞液化变性的表现相反，因此OLP中不应该存在上皮异常增生。如果有上皮异常增生出现，又与OLP的病理表现有某些相似时，应直接诊断为上皮异常增生，而不应诊断为OLP，这与修订后的WHO OLP诊断标准一致。口腔病理医师在进行OLP的诊断时应与临床医师密切合作，严格掌握WHO修订后的OLP诊断标准，同时进行严格的鉴别诊断，排除苔藓样变，包括所谓的苔藓样异常增生。高岩 北京大学口腔医学院·口腔医院口腔病理研究室教授、主任医师、博士研究生导师，中华口腔医学会口腔病理学专业委员会常委、前主任委员，《中华口腔医学杂志》、《诊断病理学杂志》、《临床与实验病理学杂志》、亚洲口腔颌面病理学学会杂志Oral Meidcine and Pathology、《华西口腔医学杂志》、《国际口腔医学杂志》、《北京口腔医学》、《中国口腔颌面外科杂志》编委，《中华口腔正畸学杂志》、《口腔医学》特邀编委。主要研究方向：口腔黏膜病、口腔癌及癌前病变的病理学及生物学特性，重点是细胞增殖及其基因调控改变方面的研究。近年来主要进行口腔癌浸润及转移机制的研究及口腔癌前病变癌变机制的研究。口腔病理临床方面擅长各种口腔疾病如口腔黏膜病、口腔肿瘤等的病理诊断。、国家自然科学基金（4项）资助。已培养硕士、博士研究生多名。共发表论文161篇（包括SCI收录论文31篇，其中第一作者或责任作者11篇）。，其中3部为主编。主译著作1部。2篇论文分别获中华医学会、中华口腔医学会优秀论文奖。参加的科研项目曾获国家教委科技进步三等奖、中国高校科学技术一等奖、、中国抗癌协会科技奖一等奖、国家科学技术进步二等奖等奖项。
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