木豆素：对抗丙型肝炎病毒的耐药性

目前全世界已有

超过 1.7 亿人感染了 HCV

仅在中国

就有超过 3800 万的感染人群

丙肝的标准治疗方案

 (Standard of Care， SOC) 

在过去很长一段时间

依赖于利巴韦林和干扰素

该治疗方案存在很多的不足

如治疗周期长

毒副作用大

病毒持续响应率低等

随着直接作用于病毒抗 HCV 药物 

(Direct Acting Antivirals， DAAs)

 的批准上市

丙肝的治疗

已然发生了革命性的改善

尤其是在 2013 年底

由美国 FDA 批准上市的 Sofosbuvir

其对所有基因型的 HCV 病毒

都表现出较强的抑制活性

人们甚至认为 Sofosbuvir 

是 HCV 病毒的终结者

显然，这样的观点过于乐观

丙肝的临床治疗还面临很多的挑战

如病毒耐药

基因 3 型患者的治疗

昂贵的治疗费用等

因此

研发新型抗 HCV 药物

仍然是药物研究和开发的一个热点

图 1. 天然产物木豆素 (Cajanine) 的化学结构

天然产物向来是

药物先导物发现不可或缺的源泉

中国医学科学院北京协和医学院

医药生物技术研究所的

李卓荣教授课题组发现木豆素（图 1）

具有较强的

抑制 HCV 病毒复制的活性

(EC50=3.17 μM)

然而

从木豆素的化学结构不难看出

其作为药物小分子

存在一些缺陷和不足

如分子疏水性很强

（AlogP= 5.0）

水溶性差

其药代动力学属性

很可能较差,因此

李卓荣教授课题组

首先完成了

木豆素的化学全合成工作

并对木豆素进行了系统的结构优化

随后作者对合成得到的衍生物

进行体外抗 HCV 病毒活性的研究

并总结出相应的构效关系

实验结果显示

木豆素结构中的两大疏水基团

（苯环 A 和异戊烯基）

均不是活性必须基团(图 2)

这对进一步的结构优化

提供了非常有价值的指导

彭宗根教授对木豆素抗 HCV 的作用机制

进行系统的研究

实验结果发现

木豆素对常见的病毒蛋白

均无明显抑制作用

基因芯片的结果表明

木豆素能明显降低宿主细胞

硫酸软骨素

 N - 乙酰氨半乳糖胺基转移酶 1

（CSGalNAcT-1）蛋白的水平

有趣的是

木豆素对 CSGalNAcT- 1 基因的表达

并没有影响

表明木豆素可能通过

加速 CSGalNAcT- 1 蛋白的降解

而抑制 HCV 病毒的复制

彭宗根教授随后利用 siRNA 技术

降低细胞 CSGalNAcT- 1 蛋白的表达

发现 HCV 病毒的复制

受到严重抑制

这些结果证明了

 CSGalNAcT- 1 蛋白

对 HCV 的复制

起到了至关重要的作用

图 2. 木豆素的结构优化与作用机制研究

与该抗 HCV 特异作用

机制一致的是

木豆素对 DAAs 耐药株均表现出

与野生株相当的抗病毒活性

而且其与 DAAs 的联用

对 HCV 病毒的复制

也呈现出协同抑制作用

综上所述，

木豆素作为一类

新型抗 HCV 病毒先导物

表现出对抗病毒耐药的潜力

具有良好的应用开发前景

目前

李卓荣教授课题组

正在进行对木豆素

进一步的结构优化

以及化学蛋白质组学的研究。

文章的第一作者

是医药生物技术研究的季兴跃博士

和在读博士生陈金花

通讯作者是李卓荣教授和彭宗根教授

原文出处：

Xing-Yue Ji et al.Design and Synthesis of Cajanine Analogues against Hepatitis C Virus through Down-Regulating Host Chondroitin Sulfate N-Acetylgalactosaminyltransferase 1.J. Med. Chem.(2016).DOI： 10.1021/acs.jmedchem.6b01301

本期编辑：胚芽鞘    本文来源：生物谷